Cancer Cell 【NEN】荷兰Hubrecht研究所：培养皿中的 NEN源自患者的类器官生物库揭示了神经内分泌肿瘤

导读

背景：

缺乏具有临床代表性的临床前模型给研究和开发罕见癌症的治疗方法带来了重大挑战。其中包括神经内分泌肿瘤（NEN，每年发病率为十万分之七），这是一组异质性上皮肿瘤，主要具有神经内分泌分化，可出现在大多数器官中，但最常见的是胃肠胰腺（GEP）或肺部起源。使用随机临床试验来定义治疗策略一直是一项挑战，这需要大量患者队列以获得足够的统计能力来确定干预措施的有效性。治疗建议主要是根据小细胞肺癌 (SCLC) 测试的方法推断出来的，小细胞肺癌是最常见的神经内分泌癌，在美国每年约有 33,000 例病例，或者根据原发组织上皮癌的治疗推断出来。NEN 之间的基因组改变、基因表达、形态和治疗反应各不相同，并且与源自相同器官的上皮癌中观察到的模式不同，表明肿瘤病理学和脆弱性是离散的。肺部 NEN 的范围从临床良性、分化良好的低级别肺 NET (LNET)（称为典型类癌（1 级）和非典型类癌（2 级））到低分化且临床侵袭性高级别（3 级）神经内分泌肿瘤 癌（NEC），亚型为小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。最近的低级别 LNET 分子特征进一步将其分为 3 组，两种侵袭性较低的类癌类型 A1 和 A2，以及一种侵袭性更强的类癌 B，称为超类癌，其具有低级别 LNET 的组织病理学特征，但 LCNEC. 的基因表达谱。    

离体患者来源的肿瘤类器官（PDTO）模型的开发为系统研究和药物扰动提供了强大的机会，并具有近期临床转化以改善患者治疗效果的潜力。在过去的二十年中，从结直肠癌 (CRC)、SCLC、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌等一系列肿瘤类型发展而来的 PDTO 已成为可靠的临床前模型，概括了肿瘤异质性、生物学和再生。PDTO 是自组织的 由体外培养的肿瘤细胞产生的微观 3D 肿瘤结构，包括异质干细胞样和分化的细胞状态，密切再现体内肿瘤异质性。传统的 PDTO 缺乏肿瘤微环境 (TME) 的基质和免疫细胞成分，但最近开发的系统重建了一些免疫和基质成分，从而能够在体外研究 TME-肿瘤相互作用。重要的是，在某些疾病类型中，已经进行了临床联合研究，比较患者和 PDTO 对相同疗法的反应，验证 PDTO 作为强大的临床前模型系统，可以预测患者对主要通过靶向肿瘤细胞本身起作用的药物的特异性反应。NEN 的临床前模型仅有少数；其中大多数是高级 LCNEC，尚未为低级 LNET 建立。    

小结：

神经内分泌肿瘤是罕见的癌症，治疗选择和临床前模型有限。在本期《Cancer Cell》中，Dayton 等人建立了一个源自患者的肿瘤类器官生物库，其中包括肺低级别神经内分泌肿瘤 (LNET) 和高级别神经内分泌癌 (LCNEC)，利用生态位扰动和药物识别新型生物标志物依赖性治疗漏洞 反应测定。

论文ID

原名：Druggable growth dependencies and tumor evolution analysis in patient-derived organoids of neuroendocrine neoplasms from multiple body sites    

译名：来自多个身体部位的患者源性神经内分泌肿瘤类器官的药物生长依赖性和肿瘤进化分析

期刊： Cancer Cell

影响因子：38.58

发表时间：2023.12.11

发表单位：荷兰Hubrecht研究所

原文链接：  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.11.007

封面：

内容：

在建立 PDTO 培养的最佳培养基条件时，作者发现了有趣的 NEN 特异性生长因子依赖性，这表明了治疗的脆弱性。首先，他们注意到 NEN PDTO 在缺乏烟酰胺的培养基中表现出最好的生长，而烟酰胺是大多数其他上皮类器官的重要培养基成分。烟酰胺，也称为维生素 B3，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的前体，NAD+ 是许多代谢酶的重要辅助因子。推理 NEN PDTO 的生长必定对烟酰胺水平的增加敏感，作者用 FK866 治疗 LCNEC，FK866 是烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 的抑制剂，该酶催化 NAD+ 挽救途径的限速步骤。FK866 对 NEN PDTO 表现出纳摩尔 IC50 值，对正常小肠类器官和 CRC PTDO 没有影响。未来的研究必须确定此处发现的 NAD 敏感性是否为正常神经内分泌细胞所共有，或者是 NEN 所特有的，以及抑制 NAMPT 是否可以安全地应用于临床。    

此外，作者还发现大多数低级 LNET 的生长似乎依赖于 EGF。培养基 EGF 的省略阻碍了一些 LNET PTDO 的长期生长，甚至在没有 EGF 的情况下能够生长的 LNET 也显示出次优的长期扩展。与他们对 EGF 配体的依赖相一致，作者发现 EGF 敏感的 LNET PDTO/亲本肿瘤表达表皮生长因子受体 (EGFR)，并通过对 73 个肺 NET 的 IHC 分析证实，48% 的肿瘤中存在强大的膜 EGFR 表达。推断 EGFR 表达可以作为 EGF 依赖性的生物标志物，作者用两种临床 EGFR 抑制剂 (EGFRi)：阿利替尼和阿法替尼治疗 EGFR+ 和 EGFR− LNET PDTO。与所有测试的细胞系相比，EGFR+ LNET PDTO 对 EGFRi 最敏感，为进一步开发用于治疗 EGFR+ LNET 患者的 EGF 抑制剂提供了基础。

总结：

总之，利用新型类器官生物库、转录组学、利基因子依赖性分析和药物扰动，作者成功地描绘了针对特定信号通路的治疗漏洞，强调了 NEN 中的三个潜在靶标：BCL2、烟酰胺和 EGFR。一个尚未解决的关键问题仍然存在：类器官和患者药物反应的相关性如何？最近对 CRC 中 PDTO 与临床反应相关性研究的荟萃分析发现，CRC PDTO 在预测患者对同一药物的反应方面的阳性预测值为 68%。然而，一项前瞻性临床试验根据 PDTO 反应为患者分配小分子抑制剂 没有表现出客观的临床反应。PDTO 和患者反应之间的这些差异可能是由于 PDTO 中不存在 TME 相互作用，或者是因为后一项研究中采用的靶向治疗在患者中用作单一药物时仅具有有限的临床疗效，这强调了 需要开发稳健的检测方法来测试 PDTO 中临床相关的联合方案。    

尽管目前存在局限性，但 PDTO 的发展被证明是推进临床相关药物发现和机制研究的强大工具，并为罕见疾病研究提供了一个强大的、具有临床代表性和成本效益的平台，Dayton 等人的工作就是例证。

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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