免疫调节指机体通过免疫系统识别和排除抗原性异物，维持自身生理动态平衡与相对稳定的生理功能的过程。在免疫调节过程中，众多免疫因子、免疫细胞以及其它系统之间会发生协同、拮抗等作用，组成复杂、系统的调控网络，从而维持生物体的稳定，与各种疾病和健康水平都息息相关。
近年来，以免疫调节为研究对象的高分文章不断涌现，而且近几年国家自然科学基金的资助项目中，免疫调节相关项目的比例也一直居高不下。2022年3月22日—24日，国家自然科学基金委员会第299期双清论坛“神经—免疫互作与调控”在京召开，专家们纷纷表示，期待自然科学基金委前瞻性谋篇布局，鼓励多学科交叉融合，助力实现神经免疫研究的快速发展。说明免疫调节作为当前生命科学/基础医学研究的一大热点，在未来数年中都将持续聚焦众多科研人员的研究重心。
今天，小编为大家整理了10篇近期发表的免疫调节相关高分文章，另附每篇文章的分子机制图和原文链接，有助于了解最新的免疫调节研究思路，感兴趣的文章可跳转具体链接研读全文。
1. eEF2K promotes PD-L1 stabilization through inactivating GSK3β in melanoma
J Immunother Cancer (IF 13.751)
Pub Date: 2022-03-03
分子机制：高 eEF2K 表达与 PD-1 单克隆抗体 (mAb) 治疗的黑色素瘤患者更好的治疗反应和更长的生存期相关。此外，eEF2K 蛋白表达与 PD-L1 蛋白表达呈正相关。eEF2K 通过在丝氨酸 9 (S9) 处与GSK3β直接结合并使其失活，从而导致 PD-L1 蛋白稳定和上调，并随后逃避肿瘤免疫。eEF2K 的敲除降低了 PD-L1 表达并增强了 CD8 T 细胞活性，从而显着减弱了小鼠 B16F10 黑色素瘤在体内的生长。临床上，p-GSK3β/S9的表达与eEF2K和PD-L1的表达以及抗PD-1免疫治疗的反应呈正相关。此外，eEF2K 抑制剂、NH125 治疗或 eEF2K 敲低增强了 PD-1 mAb 治疗在黑色素瘤小鼠模型中的疗效。这些结果表明，eEF2K 可作为预测接受抗 PD-1治疗的患者的治疗反应和预后的生物标志物，揭示了eEF2K通过调控PD-L1表达调节免疫微环境的重要作用，并提供了eEF2K抑制与免疫检查点阻断的潜在联合治疗策略。
原文链接：https://jitc.bmj.com/content/jitc/10/3/e004026.full.pdf
2. Carbonic anhydrase XII mediates the survival and prometastatic functions of macrophages in human hepatocellular carcinoma
J Clin Invest (IF 14.808)
Pub Date: 2022-04-01
分子机制：碳酸酐酶 XII (CA12) 的表达水平在人肝细胞癌 (HCC) 中的巨噬细胞上显著且选择性地上调。肿瘤周围单核细胞的瞬时糖酵解激活通过自分泌细胞因子和 HIF1α 途径诱导肿瘤浸润巨噬细胞上 CA12 的持续表达。一方面，CA12介导巨噬细胞在相对酸性肿瘤微环境中的存活，另一方面，它诱导巨噬细胞产生大量的CCL8，从而促进癌细胞上皮间质转化（EMT）并促进肿瘤转移。肿瘤组织中 CA12+ 巨噬细胞的积累与肿瘤转移潜能的增加和 HCC 患者的生存率降低有关。用 CA12 抑制剂选择性靶向肿瘤浸润性巨噬细胞可抑制小鼠的肿瘤生长，并协同增强免疫检查点阻断的治疗效果。这些研究结果表明CA12活性是调节巨噬细胞在肿瘤微环境中的积累和功能的重要因素，可以在未来的抗肿瘤免疫治疗策略设计中加以利用。
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/153110
3. RNF115 Inhibits the Post-ER Trafficking of TLRs and TLRs-Mediated Immune Responses by Catalyzing K11-Linked Ubiquitination of RAB1A and RAB13
Adv Sci (IF 16.806)
Pub Date: 2022-03-28
分子机制：E3 泛素连接酶 RNF115 通过催化小 GTP 酶 RAB1A 和 RAB13 的泛素化来抑制 TLR 的后内质网 (ER) 运输和 TLR 介导的免疫反应。14-3-3 分子伴侣与 AKT1 磷酸化的 RNF115 结合并促进 RNF115 定位于 ER。RNF115 与 TLR 相互作用并从 ER 萌芽到壳蛋白复合物 II 囊泡上。RAB1A 被招募到含有 TLR 的囊泡中，并促进囊泡向高尔基体的运输。同时，RAB1A 的活性形式转变为非活性形式。RNF115 催化 RAB1A 的 Lys49 和 Lys61 上的 K11相关泛素化，以抑制 GDI1 对 RAB1A 的提取。此外，RNF115 通过催化 RAB13 的 Lys46 和 Lys58 上的 K11相关泛素化来抑制 TLR2、TLR4 和 TLR9 的后高尔基体运输。同样，RNF115 介导的 RAB13 泛素化会损害其与GDP解离抑制剂的关联。因此，抑制了 TLR4 从高尔基体到细胞表面的运输以及 TLR9 在前往内溶酶体的途中向细胞表面的运输。这些发现揭示了 TLR 后 ER 贩运的共同和逐步调节机制，强调了 RNF115 介导的对不同细胞过程的调节可能在抗菌和自身免疫疾病中发挥不同的作用，并且提出这种调节的潜在机制将有助于解释某些传染病和自身免疫疾病的病因。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/advs.202105391
4. Mouse circulating extracellular vesicles contain virus-derived siRNAs active in antiviral immunity
EMBO J (IF 11.598)
Pub Date: 2022-03-28
分子机制：在抗病毒 RNAi 激活后，来自 Nodamura 病毒 (NoV)、Sindbis 病毒 (SINV) 和寨卡病毒 (ZIKV) 的病毒衍生的小干扰 RNA (vsiRNA) 通过 细胞外囊泡（EV） 进入小鼠血液进行全身循环。EV中的 vsiRNA 具有生物活性（在培养细胞和幼鼠中均具有 RNA-RNA 同源依赖性抗病毒活性）。此外，用减活病毒进行疫苗接种使其缺乏 RNAi 抑制，诱导产生稳定维持的 vsiRNA，能够赋予小鼠对病毒感染的保护性免疫。这些结果表明用减活 VSR（RNAi 病毒抑制因子）缺陷型突变病毒进行疫苗接种可能是一种诱导免疫的新策略。
原文链接：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.2021109902
5. Caspase-8 has dual roles in regulatory T cell homeostasis balancing immunity to infection and collateral inflammatory damage
Sci Immunol (17.727)
Pub Date: 2022-3-25
分子机制：Caspase-8 是 调节性T细胞（Treg） 稳态的中心调节因子，在免疫反应过程中具有双重作用。在稳态条件下，抑制 Treg 细胞中的 caspase-8 可防止外在细胞凋亡，从而导致活化/效应 Treg 细胞的积累，从而防止自身免疫；在炎症条件下，炎症细胞因子的刺激导致 MLKL 上调，使 Treg 细胞对坏死性凋亡敏感，随后，当 caspase-8 被抑制时，通过死亡受体（例如 TNFR1 或 FAS）的信号传导导致 Treg 细胞坏死性凋亡。使用临床阶段化合物抑制 Caspase-8 表明，与传统 Treg细胞相比，人类 Treg对坏死性凋亡的敏感性更高。这些发现揭示了 Treg 中的一个基本调节机制，针对这一过程可以更好地平衡免疫耐受与疾病治疗效果。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abn8041?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
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