背景
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是慢性肝病最常见的原因之一，随着肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗和血脂异常的高发，NAFLD的患病率不断增加。非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)是NAFLD中最严重和最进行性的形式，包括肝脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变性伴不同程度的细胞外周纤维化的组织学发现。肝纤维化程度是与NASH患者肝脏相关结局最密切相关的组织学特征。NASH是近20年来增长最快的肝移植适应证。在欧洲，2016年NASH相关肝硬化占肝移植的8.4%，而2002年为1.2%。在美国，NASH是成人肝移植的第二大适应证，占2018年实施的肝移植的21.5%。在欧洲和美国，NAFLD/NASH也被认为是肝细胞癌 (HCC)增长最快的原因。在美国，2015—2030年期间，NASH相关HCC的发病率估计增加了137%。
简介
2022年11月1日，来自美国百时美施贵宝公司的Dong Cheng及其团队在Cell Metab (IF: 21.567)杂志上发表名为MGAT2 inhibitor decreases liver fibrosis and inflammation in murine NASH models and reduces body weight in human adults with obesity的研究[1]。
研究要点
1、单酰基甘油酰基转移酶2 (MGAT2)抑制剂BMS-963272可减少小鼠NASH模型中的炎症和纤维化。
2、BMS-963272可增加人体受试者PYY和FGF-21，降低人体体重。
3、长链DCAs升高是MGAT2抑制剂的特异性PD生物标志物。
4、MGAT2抑制是治疗NASH的一种有前景的方法。
主要结果
BMS-963272增加了肠道激素和长链DCAs
游离脂肪酸在小肠中的存在刺激肠道激素的释放，抑制食欲和能量摄入。我们假设，MGAT2抑制导致局部脂肪酸积累，从而促进肠内分泌激素分泌。为了探索BMS-963272 (一种有效的选择性MGAT2抑制剂)对肠道激素的调节 (图1A)， HFD (60%脂肪来自猪油)驯化大鼠接受了为期14天的BMS-963272治疗，剂量为30 mg/kg。在BMS-963272或溶剂最后一次给药后1小时，自由喂养的动物被处死并取血浆用于评估肠道激素水平。如图1B和1C所示，BMS-963272处理增加了活性GLP-1和PYY水平。
图1. BMS-963272增加了肠道激素和长链DCAs
BMS-963272预防性治疗STAM小鼠可改善NAFLD活动度评分和肝纤维化
为了进一步研究BMS-963272在脂肪变性、炎症和肝纤维化中的作用，我们在STAM NAFLD/NASH模型中进行了预防性治疗研究。从6周龄开始，8只NASH小鼠/组以0.3 mg/kg或3.0 mg/kg剂量预防性口服BMS-963272 3周。在9周龄时，分析血浆和肝脏样本。溶剂组和BMS-963272治疗组的平均体重、肝重量、肝/体重比、血浆ALT、血糖、血浆和肝脏TG以及胆固醇水平无显著变化。组织学分析显示，与溶媒组相比，BMS-963272 0.3 mg/kg和3.0 mg/kg组的复合NAFLD活动度评分 (NAS)降幅不一致 (图5A)。溶剂组、0.3 mg/kg BMS-963272组和3.0 mg/kg BMS-963272组NAS评分分别为(5.1±0.4)、(4.4±1.2)和(4.0±0.9)分。8只小鼠中有1或2只在小叶炎症和肝细胞气球样变评分方面与溶剂对照组不同；然而，脂肪变性保持稳定。如PSR染色所示，与溶剂组相比，BMS-963272在0.3 mg/kg和3.0 mg/kg显著减少纤维化面积 (图5B)。溶剂、0.3 mg/kg和3.0 mg/kg BMS-963272的PSR阳性面积 (%)分别为1.07±0.19、0.49±0.13和0.64±0.15。
图5. BMS-963272预防性治疗STAM小鼠可改善NAFLD活动度评分和肝纤维化
BMS-986272对健康肥胖成人的药效学作用
为了评估BMS-963272对PD生物标志物的影响，每位参与者接受了由高脂流质餐(奶昔)组成的oLTT，然后评估餐后8小时DCA和肠道激素 (GLP-1和PYY)水平。oLTT激发在第1天 (作为基线)和第15天给药间隔结束时 (即给药后8、12和24小时)进行。利用ROC曲线下面积 (AUC) (0 ~ 8 h)评估肝移植患者餐后运动时间。三个剂量组的安慰剂被合并用于分析。图7B显示了第15天oLTT中DCA C18:1的AUC (0-8小时)相对于基线的变化百分比。在积极治疗组中，口服BMS-963272后8和12小时的oLTT餐后DCA C18:1浓度显著增加，而口服BMS-963272后24小时的oLTT餐后DCA C18:1浓度在Q24H给药间隔结束时略有增加。Q24H给药方案的DCA增幅较低 (41%)与BMS-963272的低谷浓度 (6.7 ng/mL)一致。在谷浓度为39 ng/mL和91 ng/mL的情况下，Q12H和Q8H给药方案的DCA分别增加了177%和132%。这些数据表明，需要足够高浓度的BMS-963272在谷浓度，以确保在整个给药期内MGAT2被完全抑制，从而最大限度地提高PD应答。
图7. 成人肥胖患者接受14天治疗后的BMS-963272 PK和PD应答
结论及展望
单酰基甘油酰基转移酶2 (MGAT2)是一种在人体小肠和肝脏中高表达的重要酶，具有调节甘油三酯吸收和稳态的作用。我们发现，在CDAHFD和STAM这两种小鼠非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)模型中，BMS-963272 (一种强效且选择性的MGAT2抑制剂)治疗可减轻炎症和纤维化。在高脂饮食喂养的食蟹猴中，与选择性二酰甘油酰基转移酶1 (DGAT1)抑制剂相比，BMS-963272未引起腹泻。在一项对肥胖的健康成人进行的多次给药1期试验 (NCT04116632)中，BMS-963272安全且耐受性良好，没有因不良事件而中断治疗。与啮齿类动物模型的结果一致，BMS-963272升高了血浆长链二羧酸，表明了稳健的药效学生物标志物调节；增加肠道激素GLP-1和PYY；和人体受试者的体重下降。这些数据表明，对于NASH这种医疗需求未得到满足的疾病，MGAT2抑制是一个很有前景的治疗机会。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122004582?via%3Dihub
参考文献
1.Cheng Dong,Zinker Bradley A,Luo Yi et al. MGAT2 inhibitor decreases liver fibrosis and inflammation in murine NASH models and reduces body weight in human adults with obesity.[J] .Cell Metab, 2022, 34: 1732-1748.e5.
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