导读
新的证据表明，各种癌症可以通过获得系谱可塑性而获得对靶向治疗的抗性。尽管各种基因组和转录组畸变与世系可塑性相关，但使世系可塑性获得的分子机制还没有完全阐明。作者揭示了Janus激酶（JAK）-信号转导者和转录激活者（STAT）信号是促进前列腺癌中线状可塑性驱动的雄性激素受体（AR）靶向治疗抗性的一个关键执行者。重要的是，异位的JAK-STAT激活对表达多系转录程序的干细胞样亚克隆的耐药性是特别需要的，但对只表达神经内分泌样系程序的亚克隆则不是。对JAK-STAT信号的遗传和药物抑制都能使抗性肿瘤对AR靶向治疗重新敏感。总之，这些结果表明，JAK-STAT是克服线型可塑性驱动的AR靶向治疗耐药性的引人注目的治疗目标。
论文ID
题目：Ectopic JAK–STAT activation enables the transition to a stem-like and multilineage state conferring AR-targeted therapy resistance
期刊：Nature Cancer
IF：23.177
发表时间：2022年9月5日
通讯作者单位：UT西南医学中心分子生物学系
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-022-00431-9
主要内容：
前列腺癌的治疗抗性可由系谱可塑性驱动，但这背后的机制尚不清楚，而防止或逆转这一过程的疗法也不存在。一项新的研究揭示了JAK/STAT信号轴是线型可塑性的驱动因素，具有巨大的治疗潜力。
在过去的十年里，对前列腺癌生物学机制的理解取得了进展，使患者的生存率得到了显著的改善。尽管几乎所有的晚期前列腺癌患者最初都对针对雄激素受体（AR）信号的疗法有反应，但对这些疗法有抵抗力的阉割性前列腺癌（CRPC）经常发生。大多数耐药肿瘤仍然通过各种基因组和表观遗传机制依赖于AR信号通路，包括AR基因扩增、突变和剪接变体。然而，近40%的CRPC肿瘤显示出从AR依赖性表型向替代系程序过渡的证据。这些不依赖AR的肿瘤被进一步细分为不同的表型，包括神经内分泌性前列腺癌（NEPC）、双阴性前列腺癌（DNPC）和中间表型。NEPC和前列腺癌之间共同的基因组改变表明，NEPC肿瘤在治疗过程中会从腺癌中克隆出来，并且在过渡过程中会出现明显的表观遗传失调。在过去十年中，随着更有力的AR靶向疗法的使用，在治疗过程中出现的AR阴性肿瘤增加了两倍多（从11.7%增加到36.6%）。许多研究已经确定了这种向雄性激素独立过渡的潜在驱动因素，包括CHD1的丢失，TP53和RB1的同时丢失，以及MYCN、EZH、BRN和SOX的上调。尽管这些已被提名为系谱可塑性和NEPC的驱动因素，但对于促进获得AR-无差异表型的分子和基因组变化、AR靶向治疗后前列腺腺癌细胞向雄激素独立性的进展以及不同细胞群之间的层次和时间关系，仍有许多东西需要学习。
作者将Janus激酶（JAK）-转录信号转导剂和激活剂（STAT）途径确定为以前未被认识到的线型可塑性驱动的对AR靶向治疗的抗性的关键启动器。作者在LNCaP/AR细胞中使用了一个涉及TP53和RB1损失和SOX2上调的系别可塑性模型，并揭示了JAK/STAT信号通路的成分在对恩扎鲁胺（一种临床相关的AR靶向疗法）耐药的细胞中被上调。在体外细胞系研究和体内异种移植实验中，在恩扎鲁胺耐药的肿瘤细胞中，单一或组合CRISPR介导的敲除这些信号传导成分可恢复对该药物的敏感性。在这种情况下，他们强调了JAK/STAT信号对细胞系可塑性和上皮-间质转化的影响，他们还观察到JAK1的敲除导致了AR-不依赖状态的逆转，以及TP53和RB1的丢失所引起的迁移和侵袭的增加。此外，对两个大型患者队列（TCGA和SU2C）的评估表明，在接受过AR靶向治疗的CRPC患者中，JAK/STAT信号基因的拷贝数扩增和体细胞突变的频率明显高于没有接受过激素的患者，这表明JAK/STAT的改变与前列腺癌患者对AR靶向治疗的耐药性之间存在联系。为了探索这些机制在临床上的潜力，Deng等人用JAK/STAT途径的小分子抑制剂，包括filgotinib（一种JAK1抑制剂）和ruxolitinib（一种JAK1/2双重抑制剂）治疗细胞系模型和怀有异种肿瘤的小鼠。重要的是，体外和体内的药物性JAK/STAT途径抑制导致肿瘤细胞生长减少，对恩扎鲁胺重新敏感，并逆转了系谱可塑性表型，这一点从非腔道程序的拮抗和腔道程序的重建中可以看出。基于单细胞的转录组学方法进一步证明，一群类似干细胞的多系细胞独特地依赖JAK/STAT信号来维持对AR靶向治疗的抵抗。总的来说，这项工作确定了JAK/STAT信号在调节前列腺癌谱系和表型方面的一个以前未被描述的功能，并强调了用药物抑制这一途径以使CRPC患者获得治疗效果的潜力。
这项研究提出了许多令人感兴趣的新问题，具有广泛的生物学和临床意义。一般来说，该领域仍不清楚Deng等人所确定的管状、干状和神经内分泌（NE）状细胞群在发展中的肿瘤内是如何相互关联的。作者和其他人提出的一种可能性是，AR+腺癌细胞和NE细胞存在于一个连续体中，而干性、多系细胞处于这一过渡的中间，是一种必要的中间状态。另一种可能性是NE细胞和那些干性、多线表型的细胞作为不同的、不相关的状态存在，处于平行的轨迹上。根据这个模型，AR+腺癌细胞的一个子集将直接转分化为NE状态，而AR+腺癌细胞的另一个子集将发展为干样状态（以及可能是其他AR无关的状态，如DNPC）。虽然Deng等人显示，抑制JAK/STAT信号传导途径会破坏干性/多系细胞类型，但对肿瘤内NE细胞群的影响却很小。需要进一步的工作来揭示这是否是因为JAK/STAT信号轴只调节了向NE系转化的多步骤、顺序的第一步，或者它是否调节了一个独立的系承诺决定，而不是依赖AR的腺癌。
在患者衍生的器官中进行的全基因组转录组和表观基因组分析已经开始揭示CRPC样本之间的异质性，例如确定由独特分子程序驱动的亚型。除了AR驱动和NEPC相关的亚型，这些亚型包括由TCF/LEF信号驱动的Wnt依赖性亚型和由AP-1转录因子活性定义的干细胞样亚型。这个CRPC分类系统中的亚型如何与Deng等人确定的JAK/STAT调控的干细胞样人群重叠，将是未来工作中有趣的问题。我们可以推测,JAK/STAT信号和这些最近确定的可操作驱动因素之间可能存在合作性的依赖关系,这提高了联合治疗的可能性,以具体和有力地针对这一抗性细胞群。需要做更多的工作来确定JAK/STAT的研究结果如何适用于其他亚型和CRPC过渡到AR漠视的模型。如果JAK/STAT信号的参与对摆脱AR依赖性具有普遍的重要性，这些发现的临床意义是巨大的。
关于JAK/STAT信号对诱导和维持干细胞样状态的重要性，在抗AR靶向治疗的情况下，是否有区别的问题也仍然存在。如果影响仅限于诱导类干状态,那么临床上针对这一点,需要敏感和特定的生物标志物,可以在这个过渡过程的早期 "抓住肿瘤"--目前在临床上还没有。Deng等人的研究表明，TP53和RB1的基因组同时丢失与JAK/STAT信号组件的表达增加有关，并提名TP53和RB1作为候选，以确定最容易发生JAK/STAT驱动的血统可塑性的患者。然而，很大一部分晚期前列腺癌患者都有TP53/RB1的改变（即使是那些肿瘤仍然依赖AR的患者），降低了这种方法的特异性。然而，如果JAK/STAT抑制剂也会影响干细胞样状态的维持，那么这种策略的治疗潜力将大大增强。更多的男性可以从这种治疗方案中受益，而临床医生将不会受到对血统可塑性的时间敏感的早期检测的挑战的限制。了解JAK/STAT抑制如何以及何时重塑不同细胞状态的转录图谱，对于继续探索这一治疗途径至关重要。
从模型系统到人类患者的转化需要驾驭日益复杂的生物学。对于抑制JAK/STAT作为前列腺癌的治疗策略，使用具有免疫能力的模型来了解与多种细胞类型的相互作用将是至关重要的。正如Deng等人所认识到的那样，JAK/STAT信号是一把 "双刃剑"，既有促肿瘤作用，也有抗肿瘤作用。除了在肿瘤细胞中的致癌作用外，JAK/STAT信号传导对于抗肿瘤免疫监视、反应和炎症，以及调节细胞命运决定、分化和造血等基本生物过程至关重要。对乳腺癌的研究表明，ruxolitinib治疗通过诱导肿瘤相关巨噬细胞中炎症介质的表达，将肿瘤微环境重塑为更有利于肿瘤生长的状态。随着使用小分子抑制剂的研究从实验室进入临床前和临床试验，更好地了解疗法的 "靶向、非细胞型 "效应将是至关重要的。这对于像JAK/STAT抑制剂这样具有已知免疫调节作用的化合物来说尤其重要。
对AR靶向治疗的获得性耐药仍然是前列腺癌的最大挑战之一。疾病进展的患者缺乏治疗选择，预后也很惨淡。随着临床上使用更长的时间和更有效的AR信号抑制，AR阴性疾病（如NEPC和DNPC）的发生率可能会继续增加。为了应对这种增加，更深入地了解驱动治疗耐药性和系谱可塑性的机制将是推动该领域发展和使患者受益的关键。Deng等人的工作已经确定JAK/STAT信号是这样一种机制，证明了用JAK抑制剂靶向这一途径的潜在治疗效果，并为未来的临床前和临床研究打开了探索新途径的大门。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00431-9
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