文｜《中国科学报》记者 刘如楠
2018年，魏育蕾尝试用小鼠囊胚建立胚胎干细胞系，却失败了。
2020年，受到一篇论文的启发，她和丈夫于乐谦重启此前“失败”的实验，花3个月做完并投稿，最终于2021年收获了一篇Nature封面论文。这篇论文迈出了人类“人造胚胎”的第一步，见证了世界首例人造人类胚胎样结构诞生。被Science评选为当年的“十大科学突破”。
2022年，这对夫妻回国发展。时年35岁的魏育蕾入职中国农业大学生物学院，成为一名教授；于乐谦则成为中国科学院动物研究所的一名研究员。近日，他们合作的一项研究又登上Cell。在上述研究的基础上，进一步解析了人类早期胚胎发育时期细胞的互相作用关系及机制。
“有时实验结果不尽如人意，甚至是失败的，但不要轻易放弃。或许真正的突破就隐藏在这看似没用的、不经意的细节中。”魏育蕾对《中国科学报》说。
“夫妻是科研中最好的伙伴”
魏育蕾和于乐谦是大学同学，又一同到日本京都大学攻读博士。毕业后，二人来到美国得克萨斯大学西南医学中心做博士后工作。
“博士4年走了一点弯路，其间我逐渐发现并不喜欢化学生物学的研究。”魏育蕾说，博士后阶段她转回曾经的领域——细胞生物学继续研究，感到得心应手了很多。
受国内文化氛围的影响，一直以来，魏育蕾和于乐谦在科研工作上刻意“保持距离”：本硕博虽然在同一所学校，但总是选择不同的实验室；博士后阶段到了同一个实验室，也专门挑了相隔最远的两个座位，最初各自选择了不同的课题。
改变发生在2018年的夏天。当时，魏育蕾刚刚进组，她面临着两个选择：一是加入丈夫已经开启的课题，这样无疑会更高效；二是加入另一位同门的课题，是一个她非常喜欢的研究。
犹豫不决之时，导师的支持让她下定了决心。“我推荐你选第一个，夫妻是科研中最好的伙伴，没有人会比你们更能帮助对方。”她的导师、得克萨斯大学西南医学中心教授吴军说。
一个不起眼儿的“陪跑”实验
在后续的研究中，魏育蕾逐渐发现，刻意回避没有意义，共同发展、共同进步才是最重要的。
这对科研伙伴的课题与胚胎早期的细胞发育有关。哺乳动物的生命由受精卵发育而来，受精卵卵裂形成桑葚胚，桑葚胚细胞极化，进一步发育形成囊胚。
囊胚中具有3种不同谱系的细胞类型，分别是胚胎干细胞（ES）、滋养层干细胞（TS）、胚胎内胚层细胞（XEN）。ES和XEN未来会发育成胎儿和羊膜，TS未来会发育成胎盘。
囊胚阶段的命运分化对生命的开始、组织器官的形成、疾病的发生等都有着深远影响。但由于伦理和材料的限制，对人类囊胚的研究较为匮乏。科学家们常常采取体外培养的手段，在小鼠、猴等实验动物体外培养囊胚。
最初的课题是建立起马ES的培养体系，完成后，作为尝试，他们想以同样的培养体系建立小鼠的ES系。
“不同物种ES系所需的培养液可能相同，也可能不同，我们当时想，既然马的做出来了，小鼠中用同样条件建系应该也可以获得成功。”魏育蕾说。
结果却出人意料。同样的培养体系换到小鼠中，细胞类型杂乱无章、形态各异。仔细观察，里面似乎包含了ES系，那其他的细胞是什么？会是早期发育囊胚中的另外两种细胞类型吗？他们不敢确定。
然而，正是这个不起眼儿的“陪跑”实验，其中蕴藏着打开胚胎早期发育的奥秘，在未来的两三年后成了这两位年轻人回国立足的“代表作”。
3个月攻关，完成Nature封面论文研究
每天的实验如常进行着。直到2020年2月，于乐谦看到一篇来自eLife的研究论文，这篇论文介绍，人类的Naïve干细胞培养体系——5iLA可以分化为滋养层干细胞。
他一下想到了之前的“陪跑”实验，灵感涌了出来：“既然5iLA有能力分化为TS和XEN，而我们又有共培养ES、TS和XEN的培养条件，是不是可以通过该培养体系，建立起人类早期胚胎的3种干细胞系，从而建立类囊胚的结构？况且一年前的实验已经发现在小鼠身上似乎是可行的……”
“我们意识到，这是个难能可贵的机会。建立起人类的类囊胚，就相当于走出了人类‘人造囊胚’的第一步，这将会是个TOP级别的研究。”魏育蕾说。
为了能在同领域课题组的竞争中胜出，他们定下目标：3～4个月做完实验并投稿。
2020年春夏季，正值国外疫情最严重的时刻。“疫情让大家的工作慢了下来，整个楼基本是空的。但我们知道，一定不能停，要抓住这次冲击顶刊的机会。这样的机会并不多，更何况我们的课题组刚成立，PK的又是世界顶级实验室。”魏育蕾说。
将母亲和一岁多的孩子辗转送回国，他们的科研攻关开始了。
反复实验、反复失败，放弃还是继续？两位搭档一遍遍问自己，经受着实验结果的打击和煎熬。
魏育蕾和于乐谦最终经受住了这番洗礼，利用干细胞培养出组成人囊胚阶段的ES、TS、XEN这3种细胞系，在体外构建出人类早期囊胚，并在体外发育2～4天。
“我们打开了科学家研究早期胚胎和着床时间的大门，有助于科学家对人类早期重大疾病造成的流产、畸形儿、女性受孕障碍等治疗方案的研究。”魏育蕾说。
又经过几个月的审稿修改，这项研究于2021年登上Nature封面，并被Science评选为当年的“十大科学突破”。
“人生能让你全心全意、为之毫无保留奋斗的事情和时刻不多，但是有了，就一定要抓住。”如今，魏育蕾常常以此勉励学生。
6年前不被看好的种子，如今已长成大树
魏育蕾夫妇的研究故事仍在继续。此后，他们与合作者又陆续做出了几项研究，聚焦于人的类囊胚着床模型、牛的胚胎模型构建等领域。
到这时，在同一培养体系下培育3种干细胞谱系在人、牛、小鼠等模型中都得到了验证，也为相关的应用提供了思路。魏育蕾和于乐谦的下一步工作，转向了由3种细胞谱系组成的胚内组织和胚外组织的相互作用及调控机制研究。
“两者的相互作用及调控机制，在维持干细胞自我更新及胚胎发育过程中起着重要作用，两者互作异常与流产、妊娠失败及发育源性疾病等密切相关。”魏育蕾说。
时间来到了2022年8月，魏育蕾和于乐谦决定回国，分别加入中国农业大学和中国科学院动物研究所。“漂泊之后方知家里好”，魏育蕾说，在外求学工作多年，对这句话深有体会。
实验室换了，课题不能停。他们通过将小鼠和食蟹猴的ES、XEN共培养后发现，ES的增殖速度显著降低，这表明，胚外干细胞对胚内细胞的生长增殖有抑制作用。
也就是说，在生命发育初期，胎盘、羊膜等初始细胞对于胚胎本身的发育是有控制的。正是因为胚外细胞的控制，使胚胎发育变得可控有序，不至于成长为毫无节制、肆意生长的肿瘤细胞。
通过跨物种（人、小鼠、食蟹猴）比较分析，魏育蕾等还揭示了在不同物种间均起调控作用的关键基因。
回顾几年来的科研经历，魏育蕾感慨，“就像是6年前埋下了一颗不被看好的种子，它被一双善于发现的眼睛看到了，被一双灵巧的手培养了，然后发芽、成苗。后来，它长出了最漂亮的枝干——Nature封面论文。如今，有了这篇Cell研究，树干也变得更粗更壮了。”
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.008
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03356-y
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