以下文章来源于STTT学术前沿 ，作者四川大学郑瑀团队
结直肠癌是最常见的胃肠道肿瘤之一，发病率和死亡率都居于前列。手术在疾病早期显示出良好的疗效。在肿瘤晚期，化疗是有利的，但有显著的副作用和耐药性，临床仍亟待更有效的干预措施。
近日，四川大学郑瑀团队在 MedComm-Oncology 期刊发表了题为：Gasdermin E plasmid DNA/Indocyanine green co-loaded hybrid nanoparticles with spatiotemporal controllability to induce pyroptosis for colon cancer treatment 的研究论文，提出了一种通过特异性诱导肿瘤细胞焦亡而治疗小鼠结肠癌的新颖策略。
细胞焦亡（Pyroptosis）是一种程序性细胞死亡形式，由半胱氨酸天冬氨酸酶切割执行蛋白家族Gasdermin自抑制C端，N端则寡聚化并定位于细胞膜形成孔道，导致细胞吸水肿胀直至破裂。细胞焦亡释放多种促炎因子和危险相关分子模式蛋白，可通过模式识别受体激活先天免疫细胞，进而活化NK细胞、T细胞等，诱导机体强烈的免疫反应.
然而，肿瘤细胞常因启动子甲基化或基因突变等原因导致Gasdermin家族蛋白表达沉默，有研究在肿瘤细胞中导入Gasdermin蛋白并诱导其焦亡，显示出优越的抗肿瘤效果，且与其他基因治疗的差别在于，仅有15%的肿瘤细胞发生焦亡就有望完全消除肿瘤。
基于以上研究进展，研究团队拟通过非病毒基因载体导入外源性GSDME表达质粒，并联合结肠癌一线化疗药物奥沙利铂（OXA），以诱导GSDME相关Caspase-3依赖的肿瘤细胞焦亡。该基因载体为共载吲哚菁绿（ICG）和GSDME-pDNA的脂质包裹的聚（丙交酯-乙交酯）纳米粒（mG-NP3-ICG），总体设计思路见图1。
图1. 研究的设计思路示意图
其中ICG是光热治疗（PTT）的光敏剂，利用PTT效应不仅增加细胞膜的流动性，促进细胞对纳米粒的摄取，帮助基因载体溶酶体逃逸，提高转染率。同时与诱导表达系统中热休克蛋白家族HSP70启动子相结合，进一步提高GSDME表达至15倍之多。PTT和HSP70启动子的结合可实现GSDME表达良好的时空可控性和组织选择性，从而避免对非靶组织的毒性。基因载体联合PTT促小鼠CT26皮下肿瘤局部升温和HSP70启动子介导的Luciferase表达升高如图2。
图2.红外热成像仪拍摄的NP3-ICG经瘤内给药并经过光照后升温的效果（以仅给予生理盐水组为对照），以及载体对荧光素酶报告质粒表达的促进作用
在多种小鼠异位皮下瘤和远端模型中，该基因载体联合OXA/PTT不仅对原位瘤表现出显著的抑制作用，也对远端肿瘤有相似的抑制效果（图3），提示所采用的治疗方案具有激活小鼠抗肿瘤免疫的作用，与治疗后检测到CRT、HMGB2等分子显著变化以及肿瘤微环境中抗肿瘤免疫细胞群大大提高等结果相互印证。
图3. 载体经过光照并联合OXA对小鼠CT26远端肿瘤模型的抑制作用，以未处理组和单药组为对照
综上，该研究构建了共载GSDME表达质粒和光敏剂ICG的基于脂质包裹的PLGA纳米颗粒，利用光热作用特异性诱导以HSP70为启动子的GSDME在肿瘤部位的表达，并在联合OXA后成功诱导肿瘤细胞发生焦亡，激活了强烈的抗肿瘤免疫作用。该研究为以诱导肿瘤细胞焦亡为手段的抗肿瘤策略提供了新思路和新方法。
MedComm - Oncology 简介
MedComm - Oncology由Wiley出版发行，是一份经同行评审的、多学科的、在线开放获取的医学期刊。主编由法国笛卡尔大学Guido Kroemer教授（欧洲科学院院士、中国工程院外籍院士）和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室彭勇教授担任，组建了来自全球十多个国家的编委团队，努力发展期刊为具有国际影响力的高水平学术期刊。MedComm - Oncology秉持对稿件的高质量要求，严格同行评审，专业高效管理，发表涉及癌症的发生机制、早期筛查/预防、精确诊断和靶向治疗等方面的研究成果，范围包括但不限于临床医学、遗传学、生物信息学、分子生物学、细胞生物学、生物化学、药理学、药物化学等。诚挚欢迎各位投稿！
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