背景：
细胞核在细胞分裂过程中发生巨大的结构和功能变化。随着进入有丝分裂阶段，人类细胞的核膜被破坏，染色体重新排列成杆状结构，这些结构被纺锤体收集和分离。虽然有丝分裂前半段的这些过程已经被深入研究，但对于有丝分裂的后半段，即每个新生细胞的功能性细胞核发生改变时，我们所知甚少。
简介：
2022年11月24日，来自德国亚琛工业大学医学院生物化学与分子细胞生物学研究所的Daniel Moreno-Andr´es教授课题组在Seminars in Cancer Biology（IF: 17.0）杂志上发表题为“The second half of mitosis and its implications in cancer biology”的文章[1]。在本文中，作者回顾了我们目前对有丝分裂消退和核重建的理解，重点关注与癌症生物学的联系。
主要结果：
准备阶段：有丝分裂的前一半。
在细胞学上，有丝分裂始于前期，当核被膜破裂，染色质浓缩成典型的个体化杆状染色体，基于微管的纺锤体开始在中心体组装。在前中期和中期，染色体被纺锤体捕获并集中在细胞中间，即所谓的中期板。在后期，姐妹染色单体被纺锤体的拉力分离。一旦分离，染色体在后期和末期通常合并成单个染色质团在每个新生子细胞中，当它们被核孔复合体(NPCs)包被时。最后，在胞质分裂过程中，纺锤体被拆解，两个新的细胞体被分离，并承载一个完全功能的细胞核。
癌症中的非整倍体和染色体不稳定性。
虽然非整倍体是一种罕见的自然组织特异性特征，但细胞中染色体数目异常的存在通常是有丝分裂或减数分裂期间错误的染色体分离的结果。CIN包括两类(图1):结构性CIN是一种基因组不稳定的表现，其特征是不稳定的染色体容易发生结构改变;数值型CIN是一种严重的非整倍体导致的染色体核型异质性，不能用细胞分裂中的随机误差来解释。虽然适度的非整倍体与癌症有关，但结构和数量的CIN是血液和实体癌症的主要常见标志。CIN可由随机单细胞分裂错误和其他来源引起，但有相当多的遗传成分，因为至少70个基因的高表达与CIN和不良癌症预后强相关。然而，在某些癌症中，CIN升高或非整倍体会对癌细胞的存活产生负面影响。这一弱点并没有被忽视，可以利用这一弱点，通过靶向有丝分裂的治疗方法来对抗这种疾病。
图1：有丝分裂与染色质分离缺陷的不同输出
中期到后期的过渡:读懂这些符号并传递它们。
一旦所有染色体在中期板上正确排列，并被来自相反纺锤体两极的纺锤体微管接触(被SAC感知)，染色单体就被分离，染色质团被分布到两个正在出现的子细胞(图2)。随着中期到后期的转变，细胞在信号活动方面面临巨大变化:在有丝分裂前半期普遍存在的有丝分裂激酶的优势消失，磷酸酶慢慢接管控制权。
APC/C, CDC20, cyclin B1降解，黏聚性裂解。
一旦染色体排列在中期板上，并且微管正确地连接到所有的着丝粒，SAC就会满意地允许细胞向有丝分裂出口前进。为了精确分离染色体，来自相反纺锤体两极的微管牵拉锚定在姐妹染色单体上的着丝粒。这产生了一种被黏连蛋白复合体所对抗的张力，黏连蛋白复合体将姐妹染色单体夹在一起，并由Aurora B激酶直接监测，该激酶与染色体乘客复合体(CPC)的Borealin、Survivin和INCENP部分一起，以纠正错误的着丝粒附着。一旦SAC满足于姐妹着丝粒的平衡张力，后期促进复合体/环体(APC/C)就会被CDC20激活(图2A)。APC/C-CDC20通过降解分离酶抑制剂securin来释放分离酶活性。由此产生的黏聚复合物的裂解使得姐妹染色单体在后期向相反的两极同步分离。
磷酸酶和激酶确保安全通过有丝分裂后期。
有丝分裂消退和胞质分裂的紧密时间和空间调节是由两种主要蛋白磷酸酶PP1和PP2A的作用以及激酶Aurora B、PLK1和CDK1之间的相互作用协调的。不同蛋白磷酸化位点的不同去磷酸化动力学微调事件，去磷酸化的时间与各自磷酸化位点周围的氨基酸序列显著相关。这一调控网络是充当分子时钟还是分子尺子，是目前讨论的一个问题。换句话说，关键过程是由不可逆事件触发的，取决于细胞周期时间或细胞拓扑结构和关键因子的细胞内距离。最有可能的是，分配给时钟或尺子的许多过程是相互关联的，而且我们通常缺乏足够的空间分辨率来正确判断分子尺子在有丝分裂晚期调节中的重量。
染色质在有丝分裂后半段的命运:分离和分解。
高度浓缩的染色单体被分离成两个新生的子细胞。为了不受阻碍地进入转录和复制机制，染色质被解压缩并包装成一个新的细胞核。令人惊讶的是，即使在中期后期转换之后，染色体也进一步浓缩，并且只在后期开始浓缩。
纺锤体的主要重排:有丝分裂和胞质分裂期间的纺锤体动力学。
在分裂中期到分裂后期转换后，纺锤体重新排列，使染色质分离到两个新出现的子细胞中。在后期早期，连接纺锤体极和染色单体的微管缩短，后期纺锤体极分离。首先，一个中心纺锤体在分离的染色质之间形成微管束(图2)。染色质分离后，微管分解以允许核的重组(图3C)。然后，胞质分裂(细胞的实际分裂)是通过在质膜下组装的肌动蛋白-肌球蛋白环来实现的(图3D)。
图2：从中期到后期转变过程中的关键结构和分子事件
包围染色质:后期和末期的核包膜重组。
从后期开始，去浓缩的染色质被一个核膜包裹。为此，从有丝分裂的内质网中生长出来的核膜与染色质接触，并改变细胞质和核质之间的扩散屏障。伴随著核包膜的重组，NPCs重新组装进入核包膜，以实现选择性蛋白和RNA在细胞核和细胞质之间的转运。
标记未来的切割位点:Aurora B和中间区监测机制。
有丝分裂消退过程中Aurora B底物的去磷酸化动力学取决于激活的Aurora B定位于中心纺锤体和底物的定位。有研究表明，中间区微管的Aurora B产生一个磷酸化梯度，为有丝分裂晚期的分子过程提供空间信息，并确定了分裂沟和中间体形成的位置。
核重构:在末期和G1早期重建核组织。
间期细胞核是一个高度组织的细胞器。核被膜可以说是最突出的组织结构，例如，通常集中在核外周的异染色质。这里，PP1靶向因子RepoMan也参与其中。它以NPC依赖的方式定位于靠近核膜的位置，并为HP1α(异染色质蛋白1)焦点的装配以及抑制性组蛋白标记的建立所需要。同样，亚端粒染色体区域在核外周的定位是由RepoMan诱导的组蛋白H3 Ser28的去磷酸化驱动的。
肌动蛋白聚合驱动核生长。
一旦被核膜包裹，细胞核进一步生长。蛋白质的核输入被认为与此有关，但也与核肌动蛋白聚合有关。在这一过程中，在终末期和G1早期，核肌动蛋白池形成肌动蛋白丝，驱动核扩增，染色质进一步解压缩和重组。这是由肌动蛋白组装因子cofilin-1和α-肌动蛋白4 (ACTN4)调节的。
核染色质。
间期细胞显示具有不同染色体区域的区室化基因组。染色体自我组织，建立了一个由环、域和区室组成的三维层次结构，从而调节基因表达和核功能。这个复杂的等级制度是如何建立的，这是一个有争议的问题。最近的计算机模型表明，有丝分裂末期的染色质解凝聚过程是实现染色体区室化所必需的。在最简单的模型中，由两个灵活度不同的交替区域形成的染色体，只要包含一个膨胀过程，就可以在没有其他因素的情况下实现真实的三维组织层次结构。染色质区室化在有丝分裂时消失，但一些转录标志通过有丝分裂遗传到染色质上，包括某些组蛋白修饰。转录再激活发生在有丝分裂退出的早期。
图3：后期、末期和胞质分裂期间的关键结构和分子事件
结论和展望：
有充分的证据表明，非整倍体和染色体不稳定性可导致不同形式的核型进化，从而帮助癌症适应或增加其侵袭性。传统上，散发性或持续性DNA损伤、DNA复制缺陷或应激以及有丝分裂早期的错误被认为是癌症有利基因组不稳定性的主要来源。然而，作为肿瘤发生和发展的原因之一，在肿瘤后期启动后指导核重建的过程长期以来被忽视。近年来，我们对有丝分裂晚期分子机制的理解有了很大的提高，这为诊断和治疗提供了新的概念。与药物抑制APC/C-CDC20网络类似，调节有丝分裂消退的去磷酸化级联反应是有争议的有前景的靶点，例如使用诱导有丝分裂突变的PP2A抑制剂，并且已经在临床试验中进行了测试。
慢性炎症过程与癌症的发生和发展(包括转移)之间的关系早已为人所知。因此，在染色质分离期间和分离后不久，由持续缺陷介导的促炎机制和免疫应答的诱导为研究开辟了新的途径。如前所述，cGAS-STING通路将这些非整倍体和CIN产生的有丝分裂错误与炎症、适应性肿瘤免疫和转移联系起来。这种联系依赖于复杂的稳态和多种癌症类型特有因素的平衡，以及它们与免疫系统和炎症反应的不同分支之间的关系。适当刺激，这一机制将作为一个系统来减弱染色质分离错误的后果，杀死那些有问题的细胞。然而，分离错误导致的cGAS-STING通路过度激活(据报道，在失控的分裂细胞群中经常发生)可能会诱导持续的炎症反应，从而促进和加重癌症过程。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X22002462?via%3Dihub
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