背景：
免疫检查点抑制剂和过继性T细胞疗法已经成为对抗癌症的工具箱中有价值的补充。这些治疗大大增加了对恢复无癌生活抱有现实观点的患者数量。然而，在许多患者和肿瘤实体中，癌症免疫治疗迄今为止一直无效。在实体瘤中，免疫排斥和免疫抑制的肿瘤微环境是成功治疗的主要障碍。恶劣的代谢环境是导致肿瘤免疫细胞抗肿瘤活性降低的主要因素。缺氧、与肿瘤细胞和基质细胞的营养竞争以及有害废物(包括乳酸)的累积对抗肿瘤免疫细胞造成了巨大限制。目前正在开发多种策略来利用肿瘤细胞的代谢脆弱性，希望这些策略也能缓解代谢引起的免疫抑制。虽然这些策略在原则上很有前景，尤其是与免疫疗法联合应用时，但需要仔细研究它们对抗肿瘤免疫细胞的影响，而这些免疫细胞与肿瘤细胞共享一些关键代谢特性。
简介：
2022年12月7日，来自德国莱布尼茨免疫治疗研究所(LIT)功能性免疫细胞调节研究室的Christoph Heuser教授课题组在Seminars in Cancer Biology（IF: 17.0）杂志上发表题为“Targeting lactate metabolism for cancer immunotherapy - a matter of precision”的文章[1]。在本文中，作者概述了试图解决肿瘤或免疫细胞乳酸代谢的策略，以释放抗肿瘤免疫应答，从而为目前无法治疗的肿瘤患者提供治疗选择。
主要结果：
癌细胞中Warburg表型的分子基础。
肿瘤细胞的特征是无限的复制和相关的细胞能量失调。它们表现出高度加速的代谢活性，以满足细胞无限制生长和分裂所需的能量和生物分子的需求，因此依赖于氨基酸、脂质和葡萄糖等营养物质。肿瘤细胞不仅表现出代谢活性的增加，而且在相应的通路上也表现出特殊的改变，例如葡萄糖代谢的重新转归。近100年前，Otto Warburg首次描述了肿瘤细胞相对于非恶性细胞表现出高度的糖代谢升高。然而，尽管在常氧条件下，肿瘤细胞仍优先通过乳酸脱氢酶(LDH)将葡萄糖衍生的丙酮酸转化为乳酸，而不是像未转化的细胞那样促进线粒体氧化磷酸化，这一现象今天被称为“瓦伯格效应”。在很长一段时间里，“瓦伯格效应”被归因于线粒体功能障碍。这仅适用于显示参与三羧酸(TCA)循环或线粒体DNA的基因突变的肿瘤子集。今天，我们对有功能线粒体的细胞中瓦伯格效应的诱导有了更细致的了解。值得注意的是，一些众所周知的癌基因对葡萄糖代谢有直接影响。转录因子MYC的过度表达在大约30%的癌症中被检测到，它通过表达葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶(如LDH)以及诱导谷氨酰胺分解来触发乳酸的产生。
肿瘤微环境中乳酸/酸化的来源。
几十年来，肿瘤细胞被认为是TME中乳酸和质子的主要来源。然而，现在已经清楚的是，肿瘤内的免疫和间质群体也可以采用Warburg代谢，这在很大程度上促进了肿瘤环境的整体“乳酸化”和酸化。
成纤维细胞参与Warburg代谢以应对肿瘤释放的TGF-β和氧化应激成纤维细胞分泌的乳酸可被邻近的氧化肿瘤细胞摄取并作为代谢燃料，这一现象被称为“反向瓦伯格效应”。
虽然髓系细胞和淋巴样细胞在激活后表现出糖酵解活性增加的情况早已为人所知，但这一观察结果最初被认为是假象。目前已经明确，免疫细胞激活与肿瘤细胞相同的信号通路来调节糖酵解代谢，以维持其扩增、分化和效应功能。例如，髓系细胞中的Toll样受体(TLRs)结合或淋巴细胞中的CD28共刺激通过PI3K-Akt通路触发糖代谢。值得注意的是，使用葡萄糖类似物18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)(通常用于肿瘤检测和监测)进行的示踪剂研究也反映了激活诱导的免疫细胞葡萄糖代谢增加。
图1：肿瘤微环境中乳酸和细胞外酸化的免疫抑制作用
肿瘤微环境中乳酸蓄积的免疫抑制作用。
如上所述，Warburg表型的主要代谢后果之一是乳酸在TME中的积累。这样的代谢环境对抗肿瘤免疫反应有显著的负面影响。例如，乳酸浓度的增加会损害T细胞和NK细胞的活力。与肿瘤相关的免疫抑制性巨噬细胞似乎对酸化诱导的凋亡不太敏感，这可能是由于高碱性多胺水平的增加，从而提高了它们的细胞内pH缓冲能力。此外，乳酸还可抑制T细胞和NK细胞产生IFN-γ、颗粒酶B或穿孔素以及细胞增殖，导致细胞毒性反应受损。与此同时，Mitchell等发现18F-FDG SUVmax高信号(T细胞耗竭基因标签)与CD57+终末效应细胞减少肿瘤浸润之间存在相关性。18F-FDG-PET单独显像和(或)血清LDH水平升高和(或)肿瘤内糖酵解酶过表达是各种类型肿瘤对检查点抑制剂疗效不佳的预后因素。除了降低抗肿瘤免疫细胞的功能外，乳酸/乳酸水平的升高还可以促进抑制性免疫细胞群的形成。调节性T细胞(TREG)比辅助性T细胞(TH)更容易摄取葡萄糖，并利用积累的乳酸促进其分化和功能。此外，乳酸可以驱动CD4+ T细胞产生IL-17，从而支持肿瘤生长和转移的形成，但也被认为在葡萄糖剥夺条件下支持抗肿瘤的CD8+ T细胞反应。乳酸和糖酵解代谢促进了致瘤性髓系细胞(如耐受性树突状细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞)的生成。
虽然肿瘤内乳酸蓄积不利于抗肿瘤免疫反应，但重要的是要考虑到进化力量塑造了免疫细胞对这些因素的反应。与检查点分子(如PD-1和CTLA-4)(可确保自身耐受，并防止明显的免疫反应对组织造成过度损伤)类似，富含乳酸的酸性环境的抑制也可被视为生理相关的代谢检查点。在肿瘤背景下，这些适应不良的方案代表了有希望的治疗靶点。
免疫细胞中的乳酸代谢。
免疫细胞中的乳酸生成具有重要的细胞功能，因为它与共同调节其分化状态和活性的细胞内信号通路和表观遗传机制(图2)有内在联系。相反，免疫细胞的代谢需求与其活化状态密切相关。静息细胞(如naïve和记忆T细胞)表现出低代谢活性，并且主要依赖氧化磷酸化来产生ATP。然而，在激活后，白细胞会大大增加代谢通量，并在线粒体呼吸的基础上利用有氧糖酵解，以满足维持细胞增殖和发挥效应功能所需的更高合成代谢需求。当葡萄糖充足时，有氧糖酵解可增加ATP的产生，但在T细胞中，大多数丙酮酸并没有被转运到TCA以生成ATP，而是被转化为乳酸。因此，有氧糖酵解首先服务于生成其他代谢物，例如磷酸烯醇丙酮酸、NAD+、乙酰辅酶A和磷酸戊糖途径的前体(图2)，后者为核苷酸提供基石。
图2：乳酸代谢与免疫细胞的表观遗传编程密切相关
白细胞LDH对抗肿瘤免疫反应的影响。
然而，迄今为止，关于体内乳酸代谢对免疫细胞内在影响的研究有限。在动物研究中，LDH抑制剂对免疫细胞的作用与对肿瘤和基质细胞的作用无法区分。因此，我们重点关注在特定免疫细胞群中LDH水平发生遗传改变的研究。
小鼠T细胞表达LDHA同源四聚体和含LDHB的异四聚体复合物，而人类T细胞含有更高比例的LDHB，包括LDHB同源四聚体，特别是在naïve T细胞中。有一些证据表明，由于LDHB对乳酸的亲和力较高，它优先将丙酮酸转化为乳酸。当T细胞活化时，Ldha转录最早在6小时后上调，而蛋白表达在最初几天增加，导致Ldha同源四聚体的主要表达。在CD4+和CD8+ T细胞中诱导Ldha是诱导效应细胞分化所必需的。与这一观察结果一致，T细胞缺乏Ldha的小鼠免受IFN-γ依赖性自身免疫疾病的影响。同样，CD8+ T细胞中的Ldha敲除或敲低导致急性感染时效应细胞应答的严重缺陷，表现为KLRG-1hiCD127lo末端效应细胞的数量和频率大幅降低。
乳酸代谢作为肿瘤免疫治疗的靶点。
靶向体内肿瘤乳酸代谢以恢复免疫抑制并促进免疫治疗。
鉴于乳酸在肿瘤细胞侵袭性、免疫细胞分化和功能中的核心作用，乳酸代谢已成为增强肿瘤免疫治疗的一个有吸引力的靶点。同时，免疫细胞中乳酸生成途径的作用使得这些治疗方法的结局难以预测，尤其是与免疫刺激剂联合使用时。因此，大量临床前和临床研究试图使用糖酵解诱导途径(图3A)、葡萄糖摄取和糖酵解酶(包括LDH)的抑制剂来减少乳酸生成。此外，乳酸和质子转运体抑制剂或碱性化合物已被用于抵消TME酸化的不良免疫抑制效应。
提高过继转移的抗肿瘤T细胞的代谢适应性。
目前正在探索几种方法，以改善过继转移T细胞的代谢适应性，或增强其对代谢苛刻的TME的抵抗力(图3D)。在过继性细胞疗法中，肿瘤反应性或肿瘤重定向的T细胞，或者不太常见的NK细胞和巨噬细胞，在输注给肿瘤患者之前，在体外被活化和扩增。这一过程为选择性地将这些细胞暴露于可使其分化和代谢发生倾斜的药物、引入影响其代谢的额外遗传操作以及根据其代谢特征分离细胞提供了可能。
图3：靶向肿瘤和免疫细胞中的有氧糖酵解以促进癌症免疫治疗
结论和展望：
尽管Warburg效应已被发现很长时间，但针对肿瘤细胞这一代谢特征的临床应用迄今尚未成功。其中一个因素很可能是抗肿瘤免疫细胞同时受到抑制，这些细胞依赖乳酸代谢来获得全部效应功能。我们需要明智地选择与糖酵解相关的靶点，不仅要考虑肿瘤细胞中靶点分子的丰度和种类，还要考虑它们在免疫细胞和基质细胞中的功能，以及要协同的免疫治疗模式(例如检查点抑制、过继性细胞治疗)。过继性细胞疗法在细胞制品制造过程中具有在体外靶向所需细胞群的优势。通过药物抑制乳酸代谢，可以在转移之前指导免疫细胞的分化程序，以增强其适应性。基因工程可用于为免疫细胞提供程序，使其能够更好地承受TME的免疫抑制条件，如营养限制和低ph值。由于高乳酸水平在TME中的免疫抑制作用受到质疑，因此需要认识到乳酸生成和TME酸化是一个具有不同下游效应的关联过程。靶向肿瘤细胞在体内的乳酸代谢可能需要选择性的方法。纳米技术的进步或可在肿瘤细胞中选择性转化为活性化合物的前药物的使用可能最终导致Warburg效应的成功治疗开发。综上所述，乳酸代谢一直是肿瘤细胞和免疫细胞的一个有吸引力的调控靶点，以进一步提高癌症免疫治疗的成功率。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1044-579X(22)00255-3
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