癌症亲器官性的生物物理决定因素

背景：

转移仍然是癌症致死的主要原因。“种子/土壤”假说提供了一个框架来解释这种癌症现象，其中器官趋化的概念部分是通过肿瘤细胞的特性及其与远端基质环境的相容性来解释的。“机械”假说反驳了非随机播种仅由器官系统的循环模式和血管网络驱动的观点。

简介：

2022年12月6日，来自美国国家卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心的Kandice Tanner教授课题组在Trends in Cancer（IF: 19.1）杂志上发表题为“Biophysical determinants of cancer organotropism”的文章[1]。作者纳入了力学生物学的概念，并重新审视了这两种假说，以便进一步了解在转移性生长过程中调节器官选择的机制。作者关注转移级联反应的后期阶段，并研究内皮在调节器官选择性中的作用。

主要结果：

癌症力学生物学。

力学转导描述了细胞生化信号被调节以响应生物物理刺激的过程。这个过程不是单向的，因为细胞不是被动地接受物理刺激。相反，细胞产生力量和分泌酶，反过来改变微环境的物理性质。这一过程在多个时空长度上以一种动态相互作用的方式发生。力学表型包括一系列的生物物理参数，如粘弹性、细胞形态、细胞变形能力、细胞-细胞黏附和细胞-基质黏附。力学生物学专注于解释这些生物物理线索，解释这些线索所需的细胞机制，以及信号网络是如何被调节的。在癌症力学生物学中，组织力学、结构、地形、物理限制和压力等线索已被证明可影响癌细胞增殖、迁移、休眠、治疗应答和生存等细胞过程。先前的研究表明，与正常细胞相比，癌细胞显示出改变的力学表型。与此同时，在恶性转化过程中，微尺度和组织尺度的基质重塑发生，其中细胞外基质(ECM)蛋白在组织黏弹性和纤维结构方面发生了明显的变化。基质细胞如成纤维细胞也有助于改变周围组织的力学特性。此外，由于未解决的水肿，与肿瘤新生血管相关的渗漏血管改变了间质组织压力。这些过程都有助于调节主要器官内的生物物理景观。免疫浸润物(如淋巴细胞和募集的髓系细胞)的信号传导不仅限于组织驻留细胞，还受到生物物理信号的调节，这些信号可影响T细胞行为和巨噬细胞功能。癌细胞与成纤维细胞和/或免疫细胞之间的机械耦合也被证明有助于逃逸肿瘤，从而启动内渗。然而，我们目前的大部分认识集中在生物物理线索在正常向恶性转变中的作用，以及肿瘤细胞如何逃逸到周围组织中的作用。生物物理线索在转移级联反应的后期阶段(即外渗、器官选择性和继发性生长)中的作用较少受到重视。由于肿瘤细胞必须适应新的器官环境，考虑器官特异性的生物物理线索可能是必要的，以完全确定器官趋向性的决定因素。我们首先在生理学合适的模型中定义与器官特异性定植相关的生物物理特性。我们定义了“种子”和“土壤”的物理属性，并添加了在生物物理环境中交叉施肥的能力的概念。

定义土壤:毛细血管内皮的器官特异性线索。

对通过淋巴或血行途径进行的癌症扩散的检查表明，癌细胞在逃离原发肿瘤后可以利用其中一个或两个途径作为高速公路。这些分支网络利用几何形状和宽度的差异来促进营养物质和免疫细胞的运输，以及气体和废物的交换。以血行网络为例，不同血管的宽度和复杂性都不同。较大的动脉通过较小的微动脉与最小的血管(毛细血管)相互连接，然后再次增大大小，与小静脉和静脉一起完成循环环路。内皮细胞排列在血管和淋巴管的腔隙中。在一个给定的器官内，内皮采用分形的性质，其中血管构成不同的血管长度、直径和曲率的网络。在这些分支网络中，直径7-10微米的毛细血管是最小的血管。癌细胞在毛细血管床中的闭塞已被证明是外渗到远处肿瘤的前兆。这被认为是由于肿瘤细胞的大小与导管的宽度相当。

图1：沿转移级联的物理线索检查

当癌细胞到达毛细血管床时，它们也面对血管腔侧的多糖包被。碳水化合物、整合素和其他特殊分子在顶端表面被发现。它们表现为具有特定化学计量和物理排列的聚合物，如简单和复杂的分支和聚合物刷。特殊糖萼的化学和生物物理线索可影响肿瘤细胞和循环免疫细胞的器官特异性结合。机械信号也会影响细胞在内皮界面的限制和粘附。体外共培养研究表明，从转移病灶中分离出的癌细胞在器官特异性基质条件下表现出对内皮细胞的优先黏附。具体来说，在体内肝脏转移增强的淋巴瘤和肉瘤癌细胞，与显示少量肝脏病变的亲代细胞相比，更倾向于在肝脏条件内皮生长的内皮细胞上黏附，生长和运动。使用2D蛋白印迹检测分泌因子的差异。然而，这些研究是在质谱和酶联免疫吸附测定(ELISA)等可以进行差异蛋白质组学分析的工具广泛使用之前开展的。同样，通过结合黏附亲和力、整合素谱和迁移的体外表型筛选可以预测人乳腺癌细胞株的转移部位。在这两种线索中，解释化学线索如何影响器官定位更容易。然而，诸如原子力显微镜和基于光镊的活性微流变学已经被用于探测内皮的顶端和基底成分的力学性能。

图2：活斑马鱼毛细血管床中癌细胞停滞的临床前模型

定义种子:癌细胞的力学表型和与微环境的交互作用。

在毛细血管停滞之前，肿瘤细胞受到不同的环境压力，其中进入循环涉及基底膜的脱离、变形和穿透。在转移过程中，单个播散的癌细胞进一步受到剪切力，从而驱动细胞形态的表型变化，如膜流动性和核破裂。然而，最近的研究表明，肿瘤细胞簇可以通过导管更有效地到达种子次要部位。此外，肿瘤细胞还可以招募循环血小板，以对抗巡逻的免疫细胞。聚簇的另一个作用可能是防止流体流动。我们还假设在毛细血管阻滞时，由于毛细血管的大小限制，多簇转变为单细胞。从这一角度来看，我们承认，在转移级联过程中暴露于环境线索可能(i)选择一种表现出特定器官优先定植的表型，(ii)通过累积调节驱动一种器官特异性表型的出现，或(iii)一种不依赖环境线索，而是在原发部位预先确定的表型。然而，我们首先假设，在毛细血管阻滞时，肿瘤细胞具有执行器官特异性外渗的机制和表型。因此，我们研究是什么驱动器官特异性反应。

在毛细血管的机械阻滞期间，细胞能够在流体应力和变形中生存，这部分是由于细胞的力学表型。粘附和膜动力学部分受毛细血管网络结构的调节。我们首先定义了构成癌细胞功能机械单元的主要成分。

癌细胞最大的细胞器是细胞核。通常直径约为7-10微米，由于非整倍性和/或染色体和核仁重排而具有不规则的几何形状。这些核表现出黏弹性和变形性的结合，以响应外部物理线索。在细胞内，细胞核和密集的细胞骨架网络支持细胞形态。该网络还通过与ECM蛋白的黏附，作为核被膜与细胞外的连接点。每种成分驱动细胞的材料特性。

黏弹性是评估单个细胞和组织的材料特性的指标。与正常细胞相比，细胞骨架蛋白和黏着斑蛋白(如黏着斑激酶)的改变改变了癌细胞的机械表型和增强的收缩性。在器官特异性机械反应的背景下，被选择归巢到特定器官的乳腺癌克隆被证明在与体内靶器官硬度相当的基质上培养时，其增殖和侵袭性增加。然而，如何将“机械表型”分配给器官特异性克隆尚不明确。相反，有间接证据表明，在血流存在的情况下，机械表型调节了外渗所需的时间依赖性粘附。在斑马鱼模型中，调节血流动力学影响了毛细血管阻滞和随后的癌细胞外渗。简单地说，更大的流量导致更多的细胞到达感兴趣的器官。然而，只有当血流动力学小于或等于通过β1整合素等受体与顶端表面的粘附时，毛细血管阻滞和外渗才得以维持。

图3：推测癌细胞机制表型在脑内皮细胞外渗中的作用

结论和展望：

癌症进展的决定因素已从肿瘤遗传学和代谢的框架，结合来自器官微环境中基质细胞的物理化学线索进行了研究。这些“癌症的特征”提供了从正常到恶性转化过程中潜在的复杂性的详尽分析。最近，一些概念认为，组织力学和结构等物理特性既可以是症状性的，也可以与恶性转化相关。因此，生物物理特性的微环境因素如ECM也可以调节恶性转化和癌细胞逃逸原发肿瘤的概念。然而，我们目前的特征没有研究物理因素在确定器官特异性靶向、外渗和继发性生长方面的作用。临床前模型表明，肿瘤细胞的基因表达与器官特异性生长相关。然而，肿瘤细胞通过外泌体分泌的趋化因子是驱动器官选择性的因素。这些数据表明，外泌体包含一种机制，可以在远处的毛细血管床上通过内皮转运和/或调节内皮以促进肿瘤细胞的排出。此外，斑马鱼等动物模型表明，毛细血管床的血管结构也可以调节器官特异性靶向。因此，这些和其他数据表明，二次种植在肿瘤内皮毛细血管床是限速的。简单地说，如果细胞不能进入器官，新的肿瘤就不能生长。这并没有限制这些细胞在次要位点遇到的环境挑战的重要性。然而，人们可以辩称，如果“种子”没有种在“土壤”中，就不会有转移性生长。

有必要使用在临床中进行的成像和机制表征的方法来显示与人类疾病的直接相关性。未来的工作将需要解决生物物理线索或机制标记物可否与现有的生化或分子生物标记物结合使用，以确定特定类型癌症的偏好器官。此外，这一特征也可能为个体化医疗的有效治疗选择提供信息。

原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2405-8033(22)00251-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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