背景：
在过去的二十年中，癌症遗传缺陷的阐明导致了大量新型靶向抗癌药物的产生。虽然这些药物最初可能非常有效，但对单药治疗的耐药性仍然是一个重大挑战。联合用药可以帮助避免耐药性，但可能的药物组合数量远远超过了临床可以检测到的数量，无论是在经济上还是在患者可用性方面。基于与治疗耐药相关的潜在分子机制的深入理解，合理的药物组合在癌症治疗中具有潜在的强大作用。
简介：
2022年12月12日，来自荷兰癌症研究所Oncode研究所的René Bernards教授课题组在Nat Rev Drug Discov（IF: 112.8）杂志上发表题为“Rational combinations of targeted cancer therapies: background, advances and challenges”的文章[1]。在本文中，作者讨论了靶向治疗的耐药机制，以及如何识别有效的药物组合来对抗耐药。并考虑了临床开发这些联合用药的挑战和未来展望。
主要结果：
靶向治疗的耐药性。
广义而言，耐药性可分为固有耐药(指患者对药物立即无反应)和获得性耐药(指患者最初对治疗表现出应答，随后出现疾病进展)。为了了解靶向治疗的耐药机制，已经开展了许多研究，因为深入了解这些耐药机制背后的分子机制可以帮助我们设计联合治疗，以延缓耐药。
对靶向药物的内在耐药。
癌基因成瘾的概念规定，抑制活化的癌基因应产生治疗应答。如上所述，总体上是这样的，例如BRAF突变型黑色素瘤对选择性BRAF抑制剂维莫非尼(vemurafenib)产生的显著初始临床反应就证明了这一点。这一规则的第一个值得注意的例外是临床观察到维莫非尼在BRAF突变与在黑色素瘤中相同的结直肠癌(CRCs)中未显示出有意义的活性。第二个意想不到的临床发现是，阻断MEK激酶作为致癌KRAS蛋白的下游效应物对治疗KRAS突变型癌症无效。由于这两例患者从一开始就对这些疗法没有反应，这些病例是内在耐药。
对靶向药物的获得性耐药。
在获得性耐药的情况下，患者对靶向药物的应答在治疗期间逐渐降低。例如，对于KRAS野生型CRC，对EGFR抑制剂西妥昔单抗的获得性耐药通常发生在治疗开始后几个月内。研究靶向药物获得性耐药的机制最容易的方法是比较同一患者发生治疗耐药前后的活检。从广义上讲，耐药机制可分为通过突变产生的遗传耐药和由癌症中基因表达变化引起的非遗传耐药。
图1：获得性耐药的遗传机制
肿瘤内异质性是耐药性的一个原因。
肿瘤细胞在进化早期获得遗传不稳定性。这些事件触发突变过程，在肿瘤内产生空间遗传多样性，导致高度异质性的晚期癌症。随着时间的推移，肿瘤内的异质性也是高度动态的，因为在肿瘤进化过程中，选择压力的变化导致通过达尔文竞争过程选择不同的亚克隆。尽管所有肿瘤细胞都有相似的特征(所谓的干突变)，但每个发散细胞亚克隆都可能有其他不同的特性。肿瘤异质性是一项重要的临床挑战，因为它提供了遗传多样性，从而促进了耐药变异的出现。对同一晚期肾癌多次活检的深度测序表明，肿瘤内存在分支进化的证据，以及肿瘤的不同亚克隆通过获得不同突变而获得相同表型结局的趋同进化的证据。来自肿瘤进化模型的一个明确预测是，较大的肿瘤具有更大的异质性，因此更有可能包含对治疗无反应的亚克隆，或者更有可能产生对治疗无反应的细胞。与此一致的是，在决定疾病结局的因素的多变量分析中，肿瘤大小几乎总是一个自变量。
图2：获得性耐药期间的肿瘤进化
合理的联合治疗。
自1958年以来，人们一直在探索联合疗法，以对抗癌症的耐药性。这导致了一系列改变临床实践的组合方案，其中大多数是针对各种癌症的化疗方案。这种联合治疗的成功最初是通过联合治疗中药物的非重叠耐药机制来解释的。最近，有人提出，联合效应可以通过靶向一个大的异质性肿瘤内的不同亚群来解释。在这些情况下，两种药物均具有一定的单药活性，且两种药物联合作用优于单药作用。在下一节中，我们将讨论基于不同原则的合理联合策略，因为单药治疗的效果不大，而且药物之间的协同作用(如通过Bliss评分计算)非常显著。这种强大的联合疗法有可能抑制固有耐药和获得性耐药的出现。本文强调了在不同情况下合理设计癌症治疗组合的几个概念。其中一些药物组合已经进入临床实践，而其他药物组合还处于临床开发的早期阶段。
克服内在耐药性。
为了理解内源性耐药的潜在机制，重要的是要认识到正常的细胞稳态严重依赖于信号通路之间和内部的交互和反馈系统。这意味着抑制一种信号通路可引起第二种通路(或同一通路)的代偿性增加，以维持稳态。这种缓冲保证了正常生物系统的稳健性，但在癌症治疗中成为一个主要挑战。BRAF突变CRCs对BRAF抑制的意外内在耐药性可能代表了这样一种情况，即一种信号通路的抑制通过另一种生存信号的激活来补偿。为了研究这一点，我们进行了RNAi筛选，以研究在这种疾病中，通过抑制BRAF，抑制人类基因组中的任何518激酶是否会产生合成致死作用。该筛选和其他研究发现，EGFR或BRAF抑制单药使用时无任何效果，但联合使用时具有高度致死性。从机制上讲，这是一个反馈回路的结果，当BRAF被抑制时，EGFR被激活。在使用西妥昔单抗作为EGFR抑制剂和恩可非尼作为BRAF抑制剂进行的概念验证试验以及一项成功的3期试验之后，BRAF和EGFR抑制剂联合治疗BRAF突变型结肠癌现已在美国和欧盟获得批准。
克服获得性耐药性。
如上所述，获得性耐药最常见的形式之一涉及药物靶点本身的二次突变，以避免靶点抑制。这种类型的耐药最容易通过设计对这些突变靶点有活性的下一代抑制剂来克服。第三代EGFR抑制剂奥希替尼(Osimertinib)就是这一概念的一个很好的例子，因为它可有效抑制第一代EGFR抑制剂治疗后获得的频繁T790M突变EGFR，从而使患者的临床获益加倍。使用下一代ALK抑制剂治疗ALK易位型NSCLCs获得了类似结果。
图3：合理的联合治疗
以免疫治疗为基础的联合治疗。
免疫检查点阻断(ICB)疗法的发展已成为肿瘤治疗最具影响力的突破之一。迄今为止，PD1、PDL1和CTLA4疗法已被批准用于治疗多种类型的癌症，以促进T细胞杀伤癌细胞。ICB疗法的一个更显著的特点是，许多有应答的患者有长期获益。例如，在接受CTLA4抗体伊匹单抗治疗的转移性黑色素瘤患者中，约有20%的生存期超过5年。一种可能的解释是，T细胞杀伤肿瘤细胞具有旁观者效应，甚至可以导致邻近抗原阴性细胞的杀伤。这可能解释了为什么ICB获得性临床耐药比靶向治疗获得性耐药来得慢。这凸显了设计具有旁观者效应的疗法的重要性，因为肿瘤内异质性似乎是有效治疗晚期癌症的最大障碍。尽管存在这种旁观者效应，但仍有可能对ICB产生获得性耐药，并且在对PD1治疗产生获得性耐药的黑色素瘤中已观察到B2M、JAK1和JAK2突变。此外，对ICB治疗的固有耐药是一个主要局限性，这引出了一个问题，即可否设计出使更多患者获益的合理联合治疗。
美国临床试验注册网站ClinicalTrials.gov上列出了近5000项涉及PD1、PDL1或CTLA4的临床试验，证明了人们正在疯狂地寻找有效的ICB组合。这一数量的试验也突出表明，可在临床上进行检验的基于机制的联合用药非常缺乏。在目前批准的34种药物中，18种联合化疗，10种基于双重阻断，其中2种ICB联合治疗。
图4：以免疫治疗为基础的组合
在临床试验中，在没有明确科学依据的情况下对药物组合进行测试，使许多患者暴露于具有潜在毒性的药物，而这些药物产生临床益处的机会很小。目前ClinicalTrials.gov上有超过90,000项癌症试验，这凸显了两个主要问题。首先，没有足够的财政资源来测试所有可能的药物组合。其次，除了将患者暴露于可能有潜在毒性且不太可能成功的药物组合似乎是不道德的这一观点之外，没有足够的患者来检测所有可能的药物组合。
结论和展望：
总之，我们从艾滋病等疾病中了解到，联合治疗可以将一种致命疾病转变为慢性疾病。2018年报告，有1100多种癌症药物正在进行临床试验或等待FDA的审查(见相关链接中的2018年开发中的癌症药物清单)。因此，将癌症转变为慢性疾病在理论上很简单—使用联合疗法—但在实践中很难。显示出强大协同作用的理性组合是一条合乎逻辑的前进道路。在短期内为患者带来益处可能来自于专注于寻找现有药物的更好组合，而不是目前强调寻找更多的药物靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41573-022-00615-z
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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