背景
肠易激综合征 (IBS)是最常见的功能性肠道疾病，以一系列胃肠道 (GI)症状为特征，包括腹痛、腹胀、腹胀和排便习惯异常。尽管IBS的患病率高，但对其发病机制的认识缺乏阻碍了研究进展。因此，IBS可选的治疗方案有限，大多数治疗方法只能侧重于缓解症状。越来越多的证据表明，肠道菌群在IBS的病理生理过程中发挥着重要作用，尤其是腹泻型IBS (IBS-D)。将IBS-D患者的粪便微生物群移植到受者无菌小鼠可导致IBS样症状，包括GI转运和肠屏障功能障碍。尽管肠道菌群失调与IBS发病密切相关，但肠道菌群介导的IBS发生的确切致病机制尚不清楚。
简介
2022年11月29日，来自中国香港浸会大学的Lixiang Zhai及其团队在Cell Host Microbe (IF: 31.316)杂志上发表名为Ruminococcus gnavus plays a pathogenic role in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome by increasing serotonin biosynthesis的研究[1]。
研究亮点
1、在IBS-D患者中富集的gnavus瘤胃球菌产生苯乙胺和色胺。
2、苯乙胺和色胺通过TAAR1刺激肠道内5 -HT的生物合成。
3、单定植瘤胃球菌的小鼠可增加血清素并诱导IBS-D症状。
4、TAAR1抑制可减轻移植了IBS-D微生物群的小鼠的IBS-D症状。
主要结果
瘤胃球菌、外周5-HT与IBS-D腹泻症状严重程度呈正相关
为了确定引起IBS-D中5-HT异常的细菌种类，我们使用了从IBS-D患者和我们既往研究中报告的健康对照 (HCs)中获得的生物样本 (血清、尿液和粪便)。首先，与我们之前的研究一致，我们在IBS-D患者血清中发现外周5-HT水平升高 (图1A)。与血清5-HT水平升高一致，尿5-羟吲哚乙酸 (5-HIAA, 5-HT的尿生物标志物)水平也升高 (图1B)。其次，对IBS-D患者的肠道菌群谱与血清5-HT水平进行相关性分析。我们发现IBS-D患者的一系列细菌种类与血清5-HT水平呈正相关 (图1C)。在这些细菌种类中，瘤胃球菌 (gnavus瘤胃球菌，一种可培养的肠道细菌，在人体肠道微生物群中丰度相对较高)在IBS-D患者中显著增加 (图1D)。在该队列中，血清5-HT水平与瘤胃球菌呈正相关 (图1E)。临床症状分析表明，瘤胃球菌丰度与使用Bristol粪便量表评估的IBS-D症状严重程度呈正相关 (图1F)。为了进一步证实我们的发现，我们在另一个IBS-D队列中验证了我们的观察结果，并再次表明瘤胃球菌丰度与IBS-D患者血清5-HT水平及腹泻次数呈正相关。综上所述，这些数据表明，瘤胃球菌丰度的变化可能与IBS-D患者的5-HT代谢改变相关。
图1. 瘤胃球菌在IBS-D患者中的富集情况及其与血清5-HT水平和腹泻症状呈正相关
苯乙胺通过TAAR1依赖机制刺激5-HT的产生
外周5-HT由Trp通过色氨酸羟化酶1 (TPH1，将Trp转化为5-羟基色氨酸[5-HTP ])和芳香族L-氨基酸脱羧酶 (AADC，将5-HTP转化为5-HT)合成，随后通过单胺氧化酶/醛脱氢酶 (MAO/ALDH)代谢为5-HIAA。为了确定苯乙胺刺激5-HT产生的机制，我们分析了接受苯乙胺治疗的小鼠血清Trp、5-HTP和5-HIAA水平，以及5-HTP/Trp、5-HT/5-HTP和5-HIAA/5-HT的相对比值。除了上调5-HT外，苯乙胺治疗还导致小鼠循环5-HTP水平升高，呈剂量依赖性。结果显示，在苯乙胺处理的小鼠血清中，5-HTP/Trp和5-HT/5-HTP比值升高，而5-HIAA/5-HT比值未升高 (图5A)，表明苯乙胺对5-HT信号的刺激效应可能是通过生物合成途径介导的 (TPH1和AADC；即增加产量)。
图5. 苯乙胺通过TAAR1依赖机制刺激5-HT的产生
由IBS-D相关肠道微生物群产生的苯乙胺和色胺可增强体内5-HT合成和GI转运
为了研究苯乙胺和色胺在体内对5-HT产生和GI运动性的作用，我们引入了一个表达色氨酸脱羧酶序列 (TDC)的质粒，该酶对从gnavus瘤胃球菌 (菌株ATCC 29149)到大肠杆菌K12菌株的Phe转化为苯乙胺和Trp转化为色胺进行催化。经口服灌胃，用载体对照大肠杆菌或大肠杆菌TDC+对抗生素治疗的小鼠进行定殖。通过PCR分析验证了质粒的成功整合，并通过液相色谱-串联质谱 (LC-MS)分析了在Luria-Bertani (LB)培养基中苯乙胺和色胺的体外生产情况。抗生素处理的大肠杆菌TDC+定植小鼠的粪便中苯乙胺和色胺水平明显高于相同剂量的载体控制大肠杆菌定植的小鼠，证实大肠杆菌TDC+菌株在体内产生苯乙胺和色胺 (图6A)。与用载体对照大肠杆菌定植的小鼠相比，大肠杆菌TDC+定植的小鼠血清5-HT水平和粪便含水量升高，GI转运时间缩短 (图6B-6D)。这些结果表明，经TDC修饰的细菌在体内产生苯乙胺和色胺，可促进5-HT的产生，从而加速GI转运和增加结肠分泌。
图6. IBS-D相关细菌产生的体内苯乙胺和色胺增强了5-HT的合成，并诱导腹泻样症状
结论及展望
腹泻型肠易激综合征 (IBS-D)是一种全球流行的功能性胃肠道 (GI)疾病，与血清素升高相关，而血清素升高可增加肠道动力。虽然坊间证据提示，肠道微生物群有助于血清素的生物合成，但对机制的认识尚且有限。我们确定gnavus瘤胃球菌在IBS-D中起致病作用。单定植瘤胃球菌的无菌小鼠可通过刺激外周血清素的产生，诱导IDS-D样症状，包括胃肠道传输和结肠分泌增加。瘤胃球菌介导的膳食苯丙氨酸和色氨酸分解代谢产生苯乙胺和色胺，这些苯乙胺和色胺通过激活微量胺相关受体1 (TAAR1)的机制直接刺激肠道肠嗜铬细胞内血清素的生物合成。这种由瘤胃球菌驱动的血清素水平增加可提高GI转运和结肠分泌，但在抑制TAAR1后被消除。综上所述，本研究为膳食必需氨基酸衍生的肠道微生物代谢物如何影响血清素依赖的肠道动力控制提供了分子和发病机制方面的见解。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312822005625?via%3Dihub
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