哥德堡大学：针对肠易激综合征的肠道微环境改善症状

背景

肠易激综合征 (IBS)是最常见的肠-脑相互作用 (DGBI)疾病之一，以前被称为功能性胃肠病。IBS的关键症状 (腹痛和排便习惯改变)的病理生理机制尚不完全清楚，这阻碍了该类患者有效治疗方案的开发。随着诊断标准 (罗马IV标准)的更新，引入了新的支配性术语“DGBI”，以反映这些疾病的多种病理生理过程的相关性，其中肠和脑之间的异常相互作用发挥了核心作用。在IBS复杂的病理生理学中，肠道微环境中的因素对症状产生的重要性在过去几年变得更加明显。这一进展导致了针对异常肠道微环境的新型治疗策略的开发，包括抗生素、益生元、益生菌和合生元、胆汁酸结合剂、肠道吸入剂、粪菌移植和饮食调整。2022年期间，几篇关键的论文进一步确立了肠道微环境改变以及与肠易激综合征和中枢神经系统的相互作用在肠易激综合征症状产生中的重要性，并为这一庞大的患者群体提出了临床可及的新型治疗方法。

简介

2022年11月29日，来自瑞典哥德堡大学的Magnus Simrén在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 73.082)杂志上发表名为Targeting the gut microenvironment in IBS to improve symptoms的综述[1]。

研究亮点

1、组胺是一种已知的神经免疫调节剂，由肠道细菌产生，可诱发腹痛；因此，细菌组胺是治疗肠易激综合征 (IBS)腹痛的一个有吸引力的治疗靶点。

2、在初级保健的IBS中，使用降低发酵性碳水化合物的饮食建议优于解痉剂，证明了其作为初级保健的IBS一线治疗选择的有效性。

3、在一项为期8周的大型双盲安慰剂对照临床试验中，肠道吸附剂肠凝胶 (聚甲基硅氧烷聚羟基酸盐)是一种易于获得的非处方药，改善了腹泻型IBS患者的腹痛和腹泻症状。

主要结果

在IBS患者的横断面和纵向研究中，肠道微生物群的组成和功能发生了改变。然而，现有文献缺乏对肠道微生物群诱发内脏疼痛和其他关键症状的机制的详细了解，这限制了开发靶向治疗方案的可能性。一项临床试验 (n = 40)提示肠道微生物和组胺可能参与了这一过程，该试验发现限制摄入发酵性碳水化合物 (FODMAP、可发酵寡糖、双糖、单糖和多元醇)后IBS患者腹痛的改善与肠道微生物群变化和尿组胺浓度降低相关。2022年，德·帕尔马等人发表了一项有趣的转化研究，扩展了他们既往临床观察的知识，在该研究中，他们评估了触发组胺产生和内脏超敏反应的肠道微生物通路。该研究是通过从IBS患者或健康个体粪便菌群定植的无菌小鼠进行的。通过一系列优雅的体内和体外实验，研究人员证明，肠道细菌产生的组胺在他们的IBS小鼠模型中引起了腹痛。此外，细菌组胺的作用方式是通过激活组胺4受体来吸引肥大细胞到结肠。这些结果与之前强调肥大细胞和组胺在IBS和其他胃肠道疾病疼痛产生中的相关性的研究一致。此外，研究人员还确定了一种特定的肠道微生物产气克雷伯菌 (Klebsiella aerogenes)是产生组胺的主要细菌。因此，这些发现提示，细菌组胺或产生组胺的细菌可能是IBS和其他DGBI患者腹痛的治疗靶点。

食物是肠道微环境中的关键元素之一，对IBS患者至关重要，在IBS的临床治疗中，经常建议进行饮食调整。然而，大多数建议的饮食调整都很复杂，需要多次就诊于营养师，并且这些饮食调整主要是在二级或三级医疗机构的特定患者人群中进行的测试。因此，这一饮食建议对初级保健中大量IBS患者的普遍适用性和可行性尚不明确。因此，Carbone等在初级保健机构的大样本IBS患者 (n = 470)中开展了一项实用的随机对照试验，他们在为期8周的治疗期和24周的随访期比较了降低发酵性碳水化合物的自我管理智能手机应用程序和常用的肌肉萎缩性解痉剂 (奥替溴铵)。降低发酵性碳水化合物饮食的应用优于解痉剂，这一点在8周治疗期间和16周 (但不是24周)随访期间明显。该饮食应用程序具有较高的可接受性和依从性，研究期间未发现严重不良事件或体重减轻或营养不足的迹象。这项研究强调了饮食建议在大量初级保健人群中的临床潜力和可行性。基于这些令人信服的研究结果，提供饮食建议的自我管理工具可被考虑作为初级保健的一线治疗选择。未来应该考虑在智能手机应用程序中加入其他类型建议的可能性。此外，饮食建议的临床疗效也进一步加强了肠道微环境与IBS症状产生的相关性。

靶向IBS肠道微环境异常的另一种有潜力的方法是结合与胃肠道症状相关的管腔因子。在一项随机对照试验中，腹泻型IBS (IBS-D)患者 (n = 440)使用肠凝胶 (聚甲基硅氧烷聚水合)，一种可隔离有害分子的肠道吸入剂，对这种治疗策略进行了测试。肠溶凝胶以前被发现对急性感染性腹泻是安全有效的。在这项为期8周的试验中，在减轻IBS-D患者的腹痛和腹泻方面，肠凝胶优于安慰剂，需要治疗的患者数量为8例。本试验未具体评估这种肠道吸附剂在IBS-D中的作用机制，但假设是结合和清除肠道中产生腹泻的分子 (如胆汁酸、细菌分解产物 [例如脂多糖]和免疫蛋白)是症状改善的合理机制。本研究还间接支持肠易激综合征肠道微环境因素的相关性，尽管现阶段提出的症状改善背后的机制是推测性的。

图1. 肠道微环境和神经免疫相互作用对于肠易激综合征和其他DGBI的症状产生很重要

结论及展望

综上所述，2022年发表的这三项研究明确支持肠道微环境在IBS症状产生中的相关性，并加深了我们对这组患者的病理生理学机制和潜在治疗靶点的理解 (图1)。未来的研究应继续识别IBS患者肠道微环境中症状产生的相关通路，并检测出更特异的治疗靶点。基于目前的研究结果，IBS患者的未来看起来稍微光明了一点，并为在可预见的未来更好的治疗和管理策略提供了希望。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41575-022-00718-3

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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