国家科学进展 | 真核细胞中多种非经典蛋白质分泌途径

以下文章来源于中国科学杂志社 ，作者《国家科学进展》

蛋白质的经典分泌途径是指含前导序列（信号肽）的分泌蛋白经过内质网-高尔基体内膜运输系统完成的分泌过程。与经典分泌相比，非经典蛋白质输出/分泌 (unconventional protein export/secretion, UPE/UPS) 利用不依赖内质网-高尔基体系统的多种方式释放无前导序列的货物（在某些情况下也包括含有前导序列的膜蛋白）到细胞外空间。越来越多的证据表明，这些非经典分泌蛋白参与炎症、发育、免疫和脂质代谢等多种生物学过程，并且与神经退行性疾病和癌症等人类重大疾病息息相关，因此可作为潜在的药物靶点或诊断标志物。《国家科学进展》发表综述，系统总结了UPE货物释放到细胞外的多种策略，重点讨论了UPE货物分泌过程中的两个关键步骤：蛋白质跨膜转运和膜泡运输。

多种非经典分泌途径：蛋白质分泌是一种进化上十分保守的细胞间通讯机制。通常所说的分泌蛋白具有信号肽 (signal peptide), 可使其通过SEC61易位子 (translocon) 进入内质网, 随后通过内质网-高尔基体膜泡运输途径分泌到细胞外, 该通路也被称为经典分泌途径[1](conventional secretion)（图1左）。但近年来的研究发现，多种蛋白质的分泌不依赖于内质网-高尔基体的经典分泌途径，这些分泌途径统称为非经典蛋白输出/分泌 (unconventional protein export/secretion, UPE/UPS)。在UPE途径中，无前导序列的货物蛋白可以直接跨越细胞质膜（I 型）或通过ABC转运蛋白依赖的途径（II 型）转运。UPE货物也可以率先进入膜性细胞内结构，最终通过膜泡运输（III型）到达细胞质膜。此外，一部分跨膜蛋白可通过不依赖高尔基体的途径从内质网运输到细胞质膜（IV型）[2, 3]（图1右）。

图1：蛋白质经典（左）和非经典（右）分泌途径。

非经典分泌过程的跨膜转运：蛋白质分泌到细胞外的一个关键步骤是跨越磷脂双分子层，该综述对细胞内与蛋白质分泌相关的多种蛋白质跨膜转运通路进行了系统的阐述。在不依赖膜泡运输的UPE中，细胞质中的蛋白货物需要直接穿过细胞质膜，该过程可通过其自身进行寡聚化穿越细胞膜（如 FGF2[4]，图2A）或质膜上的蛋白孔道（如GSDMD[5]，图2B）协助实现。而在膜泡运输依赖型UPE中，UPE货物必须先穿过脂双层进入细胞内膜系统的腔内，近年来的研究揭示内质网-高尔基体中间体 (endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment, ERGIC) 上的膜蛋白TMED10可能通过寡聚化形成的蛋白通道转运多种UPE货物进入ERGIC腔内，该通路被称为THU (TMED10-channelled UPS)[6]（图2C）。细胞内参与介导蛋白质经典分泌（SEC61介导的翻译后转运系统[7]，图2D）和降解（CMA途径[8]，图2E）的两条通路在机制上与THU相似，综述将其在功能和机制上与THU进行了详细地比较。此外，对近年来发现的另一条参与错误折叠蛋白质分泌的通路（MAPS[9]，图2F）也进行了详细地介绍。

图2: 多种蛋白质跨膜转运通路。

非经典分泌过程的膜泡运输：目前尚不清楚UPE货物进入ERGIC腔内以后如何被运输到细胞外，综述对可能的膜泡运输途径进行了系统地总结和讨论。在酵母中，一个在结构、定位和功能上类似于ERGIC的内膜体 (compartment for unconventional protein secretion, CUPS) 被认为是非经典分泌的起始站[10]（图3上）。在哺乳动物中，多种膜区室可能参与ERGIC内UPE货物的释放，包括分泌型自噬体、分泌型溶酶体和多泡体（MVB）[11, 12]（图3下）。除了ERGIC作为UPE货物进入的起始站之外，多泡体的内陷和自噬体的吞噬作用，以及近年来新鉴定的LDELS (LC3-dependent EV loading and secretion) 通路[13]也参与介导UPE货物进入细胞内膜系统及随后分泌到细胞外。

转自：“植物生物技术Pbj”微信公众号

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