Advanced Science | 张徐、陈哲生等: 细胞外囊泡与肿瘤耐药作用、机制及意义

2022年10月，江苏大学张徐教授、美国圣约翰大学陈哲生教授等合作在 Advanced Science 上发表了题为“Extracellular Vesicles in Cancer Drug Resistance: Roles, Mechanisms, and Implications”的综述，总结了细胞外囊泡（EV）的生物学作用及其在肿瘤耐药中的机制，讨论了利用其监测及克服肿瘤耐药性的相关研究。

EV是由细胞产生的脂质双层膜结构纳米囊泡，存在于人体各种体液中，主要分为三种亚型：外泌体、微泡 (MV) 或微粒 (MP) ，以及凋亡小体。EV 携带多种生物活性物质，并通过不同的方式将它们从供体细胞转移到受体细胞，因此被认为是一种新的细胞间通讯模式。近年来，肿瘤治疗取得了很大的进步，而耐药性导致的治疗失败仍然是一个重大挑战。耐药性受许多内在和外在因素的调节，例如肿瘤细胞的基因和表型变化、肿瘤微环境（TME）的影响，这些因素可能会阻止药物吸收并促进药物外排，从而降低药物疗效。

在过去的二十年中，EVs在肿瘤耐药中的作用已逐渐被认识。研究显示，EV 通过多种机制介导肿瘤耐药。例如， EV携带的耐药蛋白参与细胞外排抗肿瘤药物，从而降低细胞药物浓度。EV 还可以通过表面分子作为诱饵捕获靶向性治疗抗体。此外，来自耐药细胞的 EV 将核酸（DNA、mRNA、miRNA、lncRNA 和 circRNA）和蛋白质转移到敏感细胞，促进上皮间质转化 (EMT)、自噬、代谢和肿瘤干细胞，介导耐药发生。肿瘤细胞还通过 EV 与 TME 中的其他细胞相互作用，最终导致治疗抵抗和肿瘤进展。TME是一个复杂动态系统，由不同的非癌细胞如基质细胞、免疫细胞和内皮细胞等组成。以往的研究证实肿瘤细胞与TME细胞之间存在多种相互作用。TME细胞来源的EV通过转运多种生物活性物质(蛋白质、核酸、脂类等)调控肿瘤细胞获得耐药性。此外，由于其独特的生物学特性，EV也被用作肿瘤治疗反应监测指标和克服耐药的新型药物递送工具。

图1. EV在肿瘤耐药中的作用及机制

EV在耐药中的重要作用表明其可能被用作逆转耐药靶点，近年来得到了广泛研究。例如：抑制EV产生、抑制EV分泌、抑制EV被靶细胞内化、靶向EV中与肿瘤耐药相关分子(蛋白质、miRNA和lncRNA)、靶向EV激活肿瘤免疫反应、开发EV作为药物传递工具，递送抑癌基因、siRNA、ncRNAs、药物和功能化纳米材料等策略，已被广泛研究用于增强肿瘤治疗敏感性。

图2. 利用EV克服肿瘤耐药相关策略

目前的研究取得了一些令人鼓舞的结果，但在将EV转化用于临床治疗反应监测和肿瘤耐药治疗之前，仍有许多问题亟待解决。目前还没有建立起大规模纯化同质EVs的有效分离方法。高成本和不理想的分离效率是目前限制大规模EV生产的主要问题。此外，不同细胞分泌的EV的生物学特性不同，这种异质性也会影响所识别的EV标记物的肿瘤特异性。在EV临床转化应用方面有许多实际问题需要解决。例如，EV给药路径、生物分布、持续的生物效应、潜在毒性和有效剂量，以及EV的药物改性/装载策略，大规模生产和质量检测等。迄今为止，基于EV治疗方法的临床级生产和质量控制的标准尚未建立。此外，组织开展符合标准的临床试验是也基于EV治疗肿瘤耐药的重要挑战。

综上所述，随着EV与肿瘤研究的日益活跃，以及EV研究技术的快速发展，这些关键问题的解决将使EV有望成为预测肿瘤治疗反应和提高肿瘤治疗效果的新策略。

转自：“解说科研项目”微信公众号

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