通讯作者：JOHAN AUWERX
隶属单位：瑞士洛桑联邦理工学院
DOI: 10.1126/science.abo3191
干预测试计划中使用的UM-HET3小鼠的遗传分析突出了性别和年龄特异性的长寿位点。
衰老是身体，精神和生殖能力的逐渐下降，伴随着多种疾病，并与死亡率增加有关。尽管在识别衰老途径和延长模型系统中寿命的药物方面取得了进展，但在很大程度上缺乏对遗传，性别和环境在衰老和寿命确定中的相互作用的综合理解。
虽然没有单一的衰老衡量标准，但研究依赖于代孕或相关特征，如长寿，生活史，年龄相关疾病发作和生理标志物。在人口水平上表征长寿的遗传和非遗传决定因素可以确定与衰老有关的基因和途径，为有针对性的抗衰老疗法和延长健康长寿提供途径。研究人员开始研究国家老龄化研究所干预测试计划（NIA ITP）用于长寿研究的总共3276只UM-HET3小鼠的长寿遗传调节剂。研究人员询问了长寿的遗传基础是否取决于性别和年龄，以及非遗传因素，如产仔数和早期获得营养物质对生长的影响是否有助于长寿的确定。研究人员描述了来自同一基因杂交的小鼠肝脏基因表达的年龄和基因型依赖性变化。最后，研究人员将这些结果与正交数据集相结合，以获得优先候选遗传位点和基因的资源，以便进一步研究。
当联合分析男性和女性时，研究人员在12号染色体上获得了一个先前描述的长寿位点。然而，当分开分析时，男性和女性具有不同的长寿遗传决定因素。在女性中，3号染色体上发现了单个位点，而在男性中，只有在排除早期死亡时才检测到位点，这表明一些遗传变异对超过一定年龄的寿命有影响。与早期死亡相关的体重增加和成人体重的一些变化可以通过垃圾大小来解释。因此，早期获得营养物质可能会通过其对生长的影响来影响小鼠的寿命。研究人员使用孟德尔随机化来复制人类早期生长，成年大小和长寿之间的关系。为了优先考虑长寿位点下的基因，研究人员分析了成年小鼠和老年小鼠的肝脏基因表达，以寻找性别，年龄和遗传驱动的表达差异。雌性肝脏具有较高的干扰素相关基因表达，老年小鼠具有过表达的免疫相关基因。评估了基因表达的遗传调控，其中大多数在性别和年龄之间保守。研究人员将结果与来自模型生物和人类的多个来源的数据相结合，编制了一个交互式资源，用于保守长寿基因优先级（https://www.systems-genetics.org/itp-longevity）。蠕虫寿命实验验证了一些得分最高的基因，并将希普克1，德多斯特，Hspg2，Fgd6和Pdk1确定为候选基因。
图 1：QTL长寿图可识别性别和年龄特异性位点。
这项研究提供了对长寿决定因素的见解，突出了性别或年龄特定的遗传介质，以及非遗传效应，如早期获得营养。从这项研究和外部数据中收集的信息组合构成了一个假设构建资源，用于未来对衰老，年龄相关疾病和长寿的研究和治疗。
研究人员的分析描绘了一个总体情况，其中遗传因素的影响主要是性别，年龄和特征特异性的。一个关键的发现是，许多QTL似乎只调节超过一定年龄的小鼠的寿命，特别是在雄性中。研究人员发现，长寿和体重变异的遗传决定因素是不同的，并且性别特异性强，即使这两个特征高度相关。这两个特征在雄性中相关性更高，导致在已确定的QTL峰中存在一些重叠。使用中介分析，研究人员可以辨别男性特异性长寿和体重QTL的重叠是由于对每个性状（4号和10号染色体）的不同遗传效应，还是由于对影响长寿的体重的遗传效应（9号染色体）。
图 2.小鼠和人类的早期生长，大小和寿命之间的相互作用。
虽然研究人员的工作没有记录大量对雄性和雌性小鼠的寿命产生可检测大影响的分离位点，但有可能寿命被大量具有较小个体效应的位点调节。寿命也可能由分离位点之间的相互作用（基因间相互作用）调节。例如，UM-HET3小鼠中胰岛素样生长因子1（IGF1）水平的调节已被证明在很大程度上受到三基因和四基因组合的影响，因此IGF1的极端水平只需要存在于1/8或1/16的人群中的等位基因组合。研究人员的方法不考虑这种基因之间的相互作用，并且可能错过了仅在特定遗传背景下产生影响的寿命位点。
图 3：体重的QTL图谱确定了性别特异性位点和对男性长寿的共同遗传影响的证据。
任何单只小鼠的高杂合度与小鼠之间的变异性相结合，意味着UM-HET3比目前用于研究的大多数小鼠更具异质性，其中大多数是近亲繁殖的。然而，研究人员注意到，UM-HET3种群的所有四个自交祖父母都经历了数百代在实验室条件下成功育种的选择，并且很可能已经失去了存在于自然小鼠种群中的遗传变异，对成熟率，生长速率，体型，IGF1水平和寿命有重大影响。例如，有证据表明，野生被困小鼠和实验室适应的小鼠种群之间杂交的后代在IGF1水平上有所不同，在这些分离F中，高寿命与较低的IGF1水平相关。将研究人员的遗传分析限制在实验室适应的种群中存在的等位基因将阻止研究人员检测到仅存在于野生小鼠种群中的等位基因。
同样合理的是，分离确实影响UM-HET3小鼠寿命的等位基因在一种性别中主要有效，但对两性都无效。果蝇长寿的遗传分析表明，大多数寿命位点确实是性别特异性的，并且对调节小鼠寿命的药物的研究也显示了超过一半的有效药物的性别特异性。显然几乎不存在对寿命具有强烈，与性别无关影响的位点，这并不排除共享过程（例如蛋白质平衡，线粒体保护，炎症，抗逆途径等）可能有助于调节两性的衰老和长寿。
图 4.肝脏基因表达揭示了基因和单倍型特异性表达的年龄和性别相关差异。
除了遗传学之外，非遗传因素，如非常早的生长和获得营养物质，在决定寿命方面也起着重要作用。尽管早期生长，代谢和生长之间的关系已经通过直接实验建立，但重要的是要阐明ITP UM-HET3小鼠中的这些影响。因此，了解遗传学如何影响长寿将不可避免地需要考虑遗传学，生活史和环境对影响衰老，疾病风险和死亡率的过程的不同影响。事实上，研究人员表明，窝的大小与体重有负相关，对长寿有明显的间接影响。
并非小鼠生理学的所有方面在人类中都是相同的，正如一项研究表明的那样，与人类相反，小鼠空腹葡萄糖水平随着年龄的增长而增加，更高的葡萄糖与更长的寿命有关。然而，在同一项研究中，小鼠和人类之间体重和脂肪的纵向轨迹被证明是相似的。因此，小鼠种群的遗传研究可能有足够的相似性，为人类衰老研究提供信息。在这里，研究人员表明，早期生长，体型和长寿之间的关系在人类中也是保守的。具体而言，对英国生物样本库数据的MR和MR中介分析表明，早期生长可能是确定成人寿命的因果关系，通过其对成人BMI的影响。BMI由肥胖和大小决定，其方式与小鼠的体重不同;因此，探索小鼠和人类之间的相似性将需要测量小鼠的身体成分和大小，这些数据在ITP中不可用。
图 5.候选长寿基因的注释、优先级和验证。
在基因表达方面，肝脏图谱显示随着年龄的增长，免疫相关转录本的显着增加，这表明慢性炎症或炎症。另一个例子是，女性比男性寿命长，干扰素-β（IFN-β）相关基因的表达更高，这与先前的观察结果一致。这让人想起人类的情况，其中女性中更强烈的IFN-β反应已被用于解释包括COVID-19在内的感染的严重程度减弱，这可能解释了男性死亡率较高。因此，干扰素反应基因活性的差异可能在疾病易感性的性别和年龄特异性差异中发挥作用。研究人员进一步利用了UM-HET3小鼠是杂合子的事实，以检测两种性别和两个年龄的广泛单倍型特异性表达。这些信息用于帮助确定QTL峰下基因的优先级，也可以作为更深入地研究调控变异对基因表达的影响的资源。
QTL下基因的表征为进一步研究它们在介导寿命和体重变异中的推定作用提供了资源（参见交互式应用程序：https://www.systems-genetics.org/itp-longevity）。未来包括更多ITP小鼠以及更密集的遗传图谱的研究可能会产生更好的QTL结果。最后，需要更多的纵向数据收集以及广泛的表型分析，以将重点从长寿转移到更好地了解健康衰老或健康跨度的遗传学。因此，通过促进小鼠遗传学和人类药物发现之间的良性循环，有很大的潜力获得对衰老的宝贵见解，这已经成为识别药物发现的疾病基因的成功范例。
原文链接：10.1126/science.abo3191
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