原文题目：Chronic intake of high dietary sucrose induces sexually dimorphic metabolic adaptations in mouse liver and adipose tissue
通讯作者：Joan C. Han
隶属单位：田纳西大学医学科学中心医学院儿科
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-022-33840-6
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病形式，影响着地球上约25%的人口.NAFLD的特征在于存在>5%脂肪变性（单纯性脂肪变性），伴或不伴肝脏炎症和/或瘢痕形成（非酒精性脂肪性肝炎;纳什）。59% 的患者单纯性脂肪变性进展为 NASH，而NASH中纤维化的推进可导致肝硬化，肝细胞癌和肝功能衰竭.大约50%的NAFLD患者有肥胖症，而NAFLD患者的2型糖尿病，心血管疾病和全因死亡率的发病率较高。然而，并非所有NAFLD患者都有其他代谢合并症（反之亦然），这表明尽管NAFLD和其他代谢性疾病状态相关，但其病因可以解耦。
观察性研究和荟萃分析的结果表明，过量的糖摄入或糖代谢受损可能是人类NAFLD的起始因素。虽然膳食糖已被广泛用于诱导动物模型中的心脏代谢异常，糖诱导的肝脂积累背后的分子机制在对人类饮食实践具有转化性的背景下仍然知之甚少。大多数临床前研究依赖于使用蔗糖、葡萄糖或果糖的超生理浓度来诱导脂肪变性和其他代谢合并症，通常与过量膳食脂质的混杂添加。这种缺乏可转化性，加上报告说膳食糖的影响取决于物理形式（即液体与固体），因此很难得出适用于糖摄入量如何导致人类NAFLD的机械结论。
图1：蔗糖的摄入调节常量营养素的代谢和储存。
尽管如此，人们普遍认为，高蔗糖消费（或食用没有意义的高果糖玉米糖浆）会导致从头脂肪酸合成（以及随后的肝甘油三酯储存）的升高，因为果糖（蔗糖二糖的一半）能够直接进入从头脂肪酸合成。然而，生理果糖浓度的示踪研究表明，只有一小部分（<1%）摄入的果糖直接转化为脂质（大多数变成葡萄糖或乳酸盐）。因此，除了肝脏中果糖驱动的脂肪酸合成外，高蔗糖摄入后脂肪变性的发展可能涉及来自肝外来源的脂肪酸。大多数循环非酯化脂肪酸（NEFA）来自脂肪组织脂肪分解。脂肪组织质量因蔗糖摄入而迅速增加，而人类蔗糖喂养后肥胖增加和大鼠导致脂肪组织离体脂肪分解速率的增加。因此，除了对肝脏的直接影响外，高膳食蔗糖摄入量还诱导脂肪组织中的分子变化，导致脂肪分解失调和随后的循环NEFA增加，这反过来又会增加肝脏对脂肪酸摄取和再酯化的需求。
图2：蔗糖摄入量通过性别特异性机制增加肝脏甘油三酯含量。
研究人员探究了慢性生理相关的膳食蔗糖摄入量对能量平衡和肝脂肪轴的影响。研究人员假设慢性蔗糖摄入会间接驱动肝脂肪变性，主要是由于脂肪组织脂肪分解失调和肝脏中肝外衍生脂肪酸的再酯化增加。此外，因为缺乏体内数据来支持流行病学数据。和计算机建模这表明NAFLD通过男性和女性的不同代谢过程发展，研究人员还试图确定性别如何影响蔗糖诱导的脂肪变性的严重程度以及可能受慢性液体蔗糖摄入影响的其他代谢参数。
研究人员表明，长期摄入与典型人类消费相关的浓度的液体蔗糖会引起肝脏，脂肪组织和微生物组的性二态代谢效应;差异可能导致蔗糖诱导的肝脂肪变性和 NAFLD 进展的严重程度。研究人员提供的证据表明，在没有胰岛素反应性或葡萄糖耐量的全身性损害的情况下，性是一种调节因子，它与高膳食蔗糖摄入量的影响相互作用，以指导脂质储存并确定从头脂肪酸合成对肝甘油三酯池的贡献。这些发现为性别如何影响脂肪 - 肝脏串扰的调节以响应饮食中的糖摄入量提供了生理学见解，并强调了肝外代谢在饮食诱导的脂肪变性和NAFLD发病机制中的重要性。
蔗糖是一种天然存在的二糖，由等摩尔量的单糖葡萄糖和果糖组成。蔗糖的精制形式，连同高果糖玉米糖浆（在其组成上与蔗糖没有显着区别），是人类饮食中最常添加的糖。长期以来，人们一直推测果糖单糖绕过糖酵解调节并直接进行从头脂肪酸合成的能力是导致响应膳食糖摄入而引发NAFLD的机制。事实上，两个临床前都有很多报告。和人口支持果糖摄入导致脂肪变性的断言。然而，果糖很少单独食用，添加糖也不会以经常用于诱导动物模型脂肪变性的夸大浓度消耗。人类有证据表明，只有那些患有代谢性疾病的人在能量平衡中消耗时才会受到果糖诱导的肝甘油三酯增加。这种缺乏可转化性，以及长期支持的观点，即肝脏代谢与内分泌信号传导和来自其他组织内源性产生的代谢中间体的全身线索紧密耦合，使得很难得出关于摄入膳食糖引起的NAFLD起始病理生理学的机械结论。
图3：限制性脂肪细胞脂肪分解可防止蔗糖诱导的肝脂肪变性。
在目前的研究中，研究人员使用了一种慢性糖摄入量模型，其中以食物喂养的小鼠在饮用水中接受蔗糖，其浓度代表许多供人类消费的含糖饮料。这种“剂量”的蔗糖可有效增加肥胖和诱导肝脂肪变性，而不会引起胰岛素反应性或葡萄糖耐量的全身性破坏。值得注意的是，与以前的研究相反研究人员观察到，在生理上合理的蔗糖摄入后，肝脏甘油三酯的积累主要是由雄性小鼠脂肪细胞脂解产生的脂肪酸的重新酯化以及雌性小鼠的再酯化和肝脏从头脂肪酸合成的组合驱动的。此外，研究人员表明ATGL驱动的脂肪细胞脂解是蔗糖相关脂肪变性所必需的，尽管脂解抑制仅部分保护雌性小鼠的脂肪变性。结合研究人员观察到男性在脂肪组织中储存脂质的能力高于女性，这些发现表明，在高糖摄入的情况下，脂肪变性可能开始于脂肪组织脂肪分解失调和脂肪细胞中储存脂质的能力降低的次要后果，而不是肝脏代谢本身的原发性缺陷。如果这种说法是正确的，它可能有助于解释为什么迄今为止最有效的NAFLD治疗方法是通过饮食和运动来减少肥胖。或手术后体重减轻，在研究人员的模型中，全身胰岛素反应性（和葡萄糖耐量）的保存表明，负责脂肪变性的机制与负责慢性蔗糖摄入后胰岛素敏感性受损的机制以及雌性小鼠明显肥胖的机制明显脱钩。在人类中，含糖饮料的消费与NAFLD密切相关，但并不总是肥胖。此外，NAFLD并不总是与人类的肥胖或胰岛素抵抗同时存在。或在动物模型中提示 NAFLD 的病因可能偏离其他代谢性合并症的病因。研究人员的研究结果表明，在高膳食蔗糖摄入量引起的NAFLD的情况下，脂肪变性的发展不太可能与负责全身胰岛素抵抗的机制有内在联系。然而，值得承认的是，在目前的研究中，接受蔗糖的小鼠迅速减少了固体食物的摄入量，大概是作为调节其总热量摄入量的一种方式。在一个方面，接受蔗糖的小鼠和对照组的小鼠之间缺乏能量摄入的差异加强了研究人员的一些观察结果，因为它防止了过量能量摄入的混杂效应。另一方面，接受蔗糖的小鼠的常量营养素摄入量在添加蔗糖之外发生了变化。根据chow饮食制造商提供的常量营养素分解，接受蔗糖的雄性和雌性小鼠消耗的蛋白质更少（分别为14.2%和16.9%，而25%）和更少的脂肪（分别为9.6%和11.5%，而17%），这些差异可能有助于研究人员在慢性蔗糖摄入后的小鼠中观察到的一些特征 - 包括保持胰岛素敏感性。例如，蛋白质摄入量的降低以及随后支链氨基酸可用性的降低可能有助于维持接受蔗糖的小鼠的全身胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。研究人员观察到雄性和雌性小鼠对蔗糖摄入的机械反应不同，这并不奇怪。在计算机建模中，表明NAFLD通过男性和女性的不同代谢过程发展，而流行病学数据强烈支持男性NAFLD患病率增加，但女性 NAFLD 严重程度恶化。事实上，研究人员观察到蔗糖诱导的脂肪变性在雌性小鼠中的严重程度最大，这与之前的研究一致，这些研究报告高果糖后雌性大鼠脂肪变性恶化。或高脂肪、高果糖饮食，再加上观察到女性在急性果糖摄入时增加从头脂肪酸合成，而男性则不然，研究人员的研究结果增加了生理学上的见解，说明为什么女性在高膳食糖摄入量下比男性发展出更严重的脂肪变性。
图4：蔗糖摄入在雄性和雌性小鼠的脂肪组织中引起不同的转录反应。
除了强调肝脏和脂肪组织之间的代谢串扰在NAFLD发展中的重要性外，研究人员的研究还确定了几种不同的转录调节途径，这些途径是通过慢性液体蔗糖摄入在脂肪组织中诱导的。研究人员确定的许多途径在雄性和雌性小鼠中都富集，而许多基因集也显示出性别的加性效应。例如，研究人员观察到与线粒体生物发生和氧化磷酸化相关的基因集的显着正富集，这种效应在雌性小鼠的脂肪组织中增强。有趣的是，研究人员观察到的两个负富集基因集包括与雌激素反应性和胆汁酸信号传导相关的基因，这两种途径与脂质代谢有着良好的联系。在目前的研究中，研究人员能够将研究人员观察到的一些性别二态性与胆汁酸可用性的差异联系起来，这可能是由于微生物组的差异。尽管研究人员看到脂肪组织中雌激素信号传导的下调，但编码雌激素受体的转录本的减少α（ERα;Esr1）仅在雌性小鼠的脂肪组织中观察到。
图5：循环胆汁酸池的组成受性别和蔗糖摄入量的影响。
虽然进一步研究蔗糖摄入量如何降低雌激素信号传导超出了当前工作的范围，但研究人员可以推测雌激素信号传导的丧失如何导致研究人员观察到的不同表型。雌二醇与ERα相互作用是脂肪细胞肥大的负调节剂。因此，雌激素信号传导在脂肪组织中下调是合理的，作为响应于蔗糖摄入而增加脂肪细胞脂质储存的手段。在肝脏中，雌二醇已被证明可以将ERα招募到脂质基因Fasn和Acaca，导致它们的转录抑制。如果这种功能在组织中转化，则较低的内源性浓度的循环雌二醇与脂肪组织Esr1的衰减基础表达相结合，将有助于雄性小鼠迅速增加其肥胖度，以响应蔗糖的摄入，而需要减弱较高的基础Esr1 表达可能有助于研究人员在雌性小鼠中观察到的较温和的肥胖增加。此外，通过卵巢切除术废除循环雌二醇。或选择性地丢失 ERα在肝脏中，每个导致脂肪变性，后者在脂肪变性反应中表现出性别二态性.由于蔗糖摄入而减少雌激素信号传导，预计将通过上调Fasn和Acaca增加肝脏从头脂肪酸的合成。为了支持这一观点，液体果糖摄入（13% w / v）已被证明会导致肝脏ERα蛋白表达的降低，同时伴随Fasn，Acaca和脂肪变性的增加，而蔗糖、果糖或葡萄糖诱导的从头脂肪酸合成已被证明可以减少肝细胞产生的性激素结合球蛋白（SHBG），被认为与ERα相互作用以调节雌激素（和睾丸激素）在人体组织中的运输。在目前的研究中，摄入蔗糖后雌性小鼠中Esr1的肝脏表达减少，但在雄性小鼠中不受影响。未来的研究将确定在慢性蔗糖摄入后在女性中观察到的肝脏和脂肪Esr1 / ERα减少的机制。
图6：蔗糖的摄入对微生物组具有性别特异性影响。
性是调节脂肪组织和肝脏中脂质代谢的调节因子。研究人员证明，以与人类消费相关的浓度摄入液体蔗糖的小鼠主要由于脂肪组织脂肪分解失调而发生脂肪变性，并且雌性小鼠发生脂肪变性的严重程度增加是由从头脂肪酸合成的上调以及增强的再酯化驱动的（图7)。研究人员推测，脂肪组织和肝脏中的性二态代谢反应可能是由于雌激素信号传导受损，直接通过ERα和/或间接通过作用于ERα的循环中间体。未来的研究将研究慢性糖摄入减弱雌激素信号传导的机制及其在肝脂肪串扰中的作用。此外，研究人员的研究结果强调了在实验设计中包括两性的临床前研究的重要性，以及与涉及常量营养素代谢研究的临床前研究相关的提高可转化性的必要性。最后，在考虑逆转NAFLD的治疗策略时，应更加重视肝外脂质代谢以及性和性激素信号传导的影响。
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