背景：
抗生素的使用在全球范围内不断增加。然而，抗生素的使用与肠道微生物组组成和功能的变化明显相关，而干扰已被确定为胃肠道慢性炎症性疾病的潜在环境危险因素。在这篇综述中，作者研究了抗生素的使用与1型和2型糖尿病、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)以及腹腔疾病和嗜酸性粒细胞性食管炎的发生和发展之间的关系。
简介：
2022年10月18日，来自美国罗格斯大学医学系的Martin J. Blaser教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“Antibiotics in the pathogenesis of diabetes and inflammatory diseases of the gastrointestinal tract”的文章[1]。作者讨论了流行病学研究的关键发现，为肠道菌群可能导致这些疾病的途径提供了机制见解，并评估了调查抗生素影响的临床试验。这些研究表明，不同种类、时间和剂量的抗生素接触可以解释疾病风险的差异。在生命早期似乎有一个关键的窗口期，在这个窗口期，对微生物组的干扰对疾病的发展有实质性的影响。确定受抗生素干扰的肠道菌群是促成这些炎症性疾病病理生理学的一个因素，可能会激发预防、诊断和治疗的新方法。
主要结果：
胃肠道易患重要的慢性炎症。这些疾病包括影响胃肠道壁的疾病，如炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，以及腹腔疾病和嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)。此外，胰腺容易发生炎症，从而导致1型或2型糖尿病。在这篇综述中，作者考虑了这些疾病和肠道微生物群之间的关系，特别是关于抗生素治疗其他适应症如何干扰微生物群，并影响这些疾病的风险和病程。
1型糖尿病（TIDM）。
抗生素时代T1DM流行病学的变化。在过去几十年里，全球T1DM发病率急剧上升，特别是在14岁以下儿童中。据估计，全球每年新诊断的儿童人数从2003年的6.5万人增加到2021年的98,300人，增长约50%，每年增长3%。2021年，全球有120万儿童和青少年患有T1DM31。然而，报告的T1DM发病率存在显著的地理差异，欧洲儿童报告的年度发病率最高(约31,000例(占欧洲所有儿童的5.26%)，西太平洋儿童最低(约11,600例(占西太平洋所有儿童的1.88%)。必须谨慎解释区域之间的差异，因为低收入地区T1DM发病率的数据来源非常匮乏。
流行病学与该病的联系。T1DM发病率急剧增加的确切原因尚不清楚。短时间内的快速变化更可能是环境风险因素变化的结果，而不是遗传风险的变化。有趣的是，在许多国家/地区，儿童T1DM发病率的上升始于20世纪中期，与抗生素时代的开始相一致。例如，芬兰的发病率上升是在广泛使用抗生素之前，这与卫生设施的变化是一致的，例如使用氯化饮用水。这些卫生条件的改善减少了儿童早期接触感染原的机会。卫生条件与T1DM发病率之间的负相关关系支持了这一“卫生假设”。
实验性研究。
在生命早期，肠道菌群的组成对肠道和全身部位的免疫发育有很大的影响。因此，在这个关键窗口期微生物组组成的扰动可能在T1DM发病中起着关键作用，这在使用非肥胖糖尿病小鼠(NOD)的研究中得到了证明，NOD是一个类似于人类T1DM的实验模型。这些NOD小鼠中T1DM发病率的变化取决于小鼠所接触的微生物组的组成。一般的经验法则是“脏的保护”;在超清洁设施中培养的NOD小鼠比在标准设施中培养的NOD小鼠患T1DM的比率更高。因此，无菌小鼠比接触单一细菌的NOD小鼠更容易患上T1DM。由于Toll样受体转接头信号分子MYD88的零突变而导致先天免疫缺陷的NOD小鼠在特定的无病原体条件下，但在无菌条件下不发生T1DM，这表明微生物群信号是通过MYD88转导的。一个特殊的分类单元，念珠菌属(以前被称为节段丝状细菌(SFB))，通过诱导小肠T H17细胞群来保护NOD小鼠免受T1DM的影响。这些结果表明在T1DM中微生物群和免疫效应因子之间存在着重要而复杂的相互作用。
抗生素接触的时间和性质。由于特定种类的抗生素对肠道菌群组成有不同的影响，接触特定种类的抗生素对T1DM的发展有不同的影响。接触抗生素的时间也是一个潜在因素。在NOD/Caj小鼠(NOD小鼠的一个亚种，用于了解B细胞作为抗原递呈细胞的作用)中，母系(产前)暴露于新霉素或万古霉素均诱导后代肠道微生物组组成的长期变化，与未处理的对照组小鼠后代相比。然而，只有万古霉素(主要针对革兰氏阳性菌和厌氧菌)强烈加速了T1DM的发展。
图1：胃肠道炎症性疾病发病机制中的肠道菌群和抗生素
临床试验。
一项对28例新诊断的T1DM患者使用抗菌药物福西地酸的干预研究显示，与接受安慰剂的对照组相比，β细胞功能、C肽值或定量胰岛素需求没有显著差异。此外，在30例长期T1DM患者中，口服SCFA丁酸盐的临床试验显示，对先天或适应性免疫标记物均无影响。相比之下，在一项包括20名最近发生T1DM的患者的试点试验中，使用粪便微生物群移植(FMT)导致了脱硫弧菌菌株和色氨酸来源的微生物群来源的血浆代谢物的丰度增加，这与残余β细胞功能的稳定有关。这一结果提供了一个原则证明，即使在T1DM开始后，影响肠道微生物组组成和活性的干预措施也可以产生有益的效果，扩展了在小鼠中观察到的结果。综上所述，这些发现证明孕妇和新生儿在使用抗生素时应格外谨慎，并尽量减少剖腹产手术。
2型糖尿病和儿童肥胖。
流行病学与该病的联系。由于T2DM主要影响成年人，因此检查抗生素使用与T2DM诊断之间关系的研究仅在成人队列中进行。然而，多个纵向队列研究表明，在生命的前3年接触抗生素与儿童肥胖和中枢性肥胖的风险增加有关，这是众所周知的2型糖尿病的危险因素。引人注目的是，这些研究表明，高收入国家/地区的大多数儿童(＞70%)在2岁前至少接受一次抗生素治疗，而在低收入和中等收入国家/地区，抗生素使用的平均发生率甚至更高(每个儿童每年4.9疗程)。这种大量使用的规模与疾病发病率的程度一致;发展中国家/地区开始使用抗生素的时间较晚，但总的来说，它们正在迅速赶上。
实验性研究。
小鼠模型和粪便移植实验为肠道菌群如何促进T2DM发展提供了机制上的见解。特别是，他们已经表明肠道菌群影响宿主代谢和免疫相互作用。与对照组相比，C57BL/6J小鼠的早期生活STAT暴露(连续或短时间内)导致脂肪量显著增加，肠促胰岛素分泌增加，葡萄糖不耐受增加。抗生素治疗还改变了参与脂肪酸代谢和甘油三酯摄取的肝脏和回肠基因的表达，以及肝脏脂肪变性。STAT小鼠肠道菌群的分类组成发生了变化，厚壁菌门(Firmicutes)含量较高，拟杆菌门(Bacteroidetes)含量较低，与在ob/ob(瘦素缺乏，肥胖)小鼠中观察到的情况类似。重要的是，肥胖的发生发生在微生物组组成的改变之后，并持续到生命后期(32周)，即使在停用STAT后微生物组的扰动恢复之后。通过灌胃将STAT小鼠盲肠内容物转移到无菌小鼠，复制了肥胖表型。这些数据与一种假设相一致，即存在一个关键的生命早期阶段，在这个阶段，生命后期的代谢发展是确定的，而在这个阶段肠道菌群的改变会产生长期的后果。
临床试验。
由于对抗生素耐药性的担忧，很少有临床试验调查抗生素暴露对儿童体重增加的影响。已经进行的试验显示出相互矛盾的结果，在生命早期接触抗生素要么对体重增加有显著影响，要么没有影响。一项包含4,316名儿童的10项随机对照试验的meta分析显示，来自低收入和中等收入国家/地区的营养不良儿童(12岁)接受抗生素治疗后显著增高(0.04 cm/月，95% CI 0.00-0.07 cm/月)，体重增加(23.8 g/月，95% CI 4.3-43.3 g/月)，与安慰剂对照组(9项研究)或未接受抗生素治疗的对照组(1项研究)相比有所增加(23.8 g/月，95% CI 4.3-43.3 g/月)。在美国的一项试验中，302名儿童(6岁)长期口服甲氧苄啶-磺胺甲恶唑预防药物并没有比305名对照组增加更多的体重，尽管两组中约有25%的儿童超重或肥胖。
炎症性肠病（IBD）。
抗生素暴露与人类IBD风险。一些大型队列研究表明抗生素的使用与IBD的风险有关。两项大型国家数据库研究，一项来自UK150(登记了1072,426名18岁儿童，从1994年到2009年进行了6.6万人年的随访)，另一项来自丹麦(登记了577,627名儿童，从1995年到2003年进行了3173,117人年的随访)，都发现儿童抗生素接触与IBD风险之间存在剂量依赖关系。这种关系已在儿童发病和成人发病的IBD中得到证实(优势比大约在1.3到3.4之间)，尽管儿童接触抗生素的风险更高，在1岁前接触抗生素的儿童中有最多的证据和最强的效果。
图2：糖尿病和IBD患者肠道菌群和免疫系统之间复杂的相互作用
抗生素在IBD治疗中的应用。另一个问题是，抗生素是否能像糖尿病一样调节炎症性肠病的疾病活性。使用抗生素治疗IBD并发症(如瘘管、脓肿和囊炎)的临床实践已经建立了很长时间，但尚未得到研究。一个相关的问题是，是否可以更常规地使用抗生素来改变IBD的自然史。然而，随机对照试验(和相关的荟萃分析)产生了相互矛盾的结果。鉴于所研究抗生素的多样性以及不同的适应症和治疗时间，文献很难解释。
除了抗生素干扰菌群对IBD风险和活性的直接影响外，抗生素还可能通过改变肠道菌群对IBD药物的代谢来影响疾病。柳氮磺胺是最早被确认的IBD治疗药物之一，由抗炎的5-氨基水杨酸盐(如美沙拉胺)通过重氮键与抗菌的磺胺吡啶连接。这一键的断裂和随后活性部分的释放是由重氮还原酶介导的，重氮还原酶由许多肠道细菌类群产生，但梭状芽胞杆菌的数量最多。值得注意的是，抗生素处理的无菌大鼠不排泄裂解的柳氮磺胺。肠道菌群在其他IBD药物代谢中也有作用，包括糖皮质激素、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤。因此，抗生素诱导的微生物组操作除了对疾病发展有影响外，还可能影响已建立的IBD。
FMT是治疗IBD的一种方法。对FMT的兴趣日益增长，加上高通量测序，使得人们对肠道菌群和IBD活性之间的相互作用有了新的认识。尽管不同的给药途径和治疗方案，FMT治疗轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的四项随机临床试验中，有三项的缓解率为~ 25-30%，对照组为5-10%。在2021年发表的一项针对12名轻中度溃疡性结肠炎患者的试点随机对照研究中，治疗组的缓解在数字上更常见，但在治疗组和对照组之间没有显著差异(分别为6名患者中的2名和6名患者中的1名)。
图3：肠道菌群对炎症性肠病活性的影响
结论和展望：
在过去的75年里，抗生素一直是医学的支柱，它的益处如此之大，而直接成本却如此之低，以至于它们甚至被广泛用于最边缘的适应症。然而，越来越多的证据表明，长期成本促使我们寻找控制细菌感染的替代方法。一个重要的途径是开发窄谱制剂，无论是抗生素、多肽、噬菌体还是其他方法，以减少广谱制剂的意外附带后果。其他方法是生态的:选择或引入病原体的竞争者;这可以通过使用益生菌、益生元或FMT单剂或有益有机体的混合物来实现。从抗生素对肠道菌群的“地毯式轰炸”中撤退，可能会在未来预防很多疾病。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-022-00685-9
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