背景：
在过去的一个世纪里，乳腺癌的治疗有了巨大的进步，从严格的手术方法到包括局部和全身治疗在内的协调治疗。早期疾病的系统疗法最初只在辅助试验中与观察或安慰剂对照。专注于治疗“微调”的后续临床试验在队列规模、持续时间和成本方面都有显著增加，导致在过去十年中对新辅助措施的兴趣越来越大。新辅助试验设计的优点是能够直接评估治疗对肿瘤直径的影响，并通过治疗前、治疗中和治疗后肿瘤生物学的比较分析提供独特的转化研究机会。目前的技术使识别更好的预测生物标志物正在塑造(新)辅助试验的新时代。目前迫切需要加强制药行业和学术界之间的合作，以共享数据，从而建立大型的生物标志物数据库，以及便于科学界访问的患者结果。
简介：
2022年10月17日，来自比利时布鲁塞尔朱尔斯·博德研究所的Martine Piccart教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 66.7）杂志上发表题为“Systemic therapy for early-stage breast cancer: learning from the past to build the future”的文章[1]。在这篇文章中，作者总结了从前基因组时代到后基因组时代(新)辅助试验的演变，并对新辅助研究目前的设计提供了关键见解，讨论了更好的终点和更个性化的治疗策略的需求，包括在新辅助治疗后环境中。
主要结果：
乳腺癌治疗的演变。
在过去的一个世纪里，乳腺癌患者的治疗发生了巨大的变化，从严格的外科治疗方法到多学科的治疗方法，包括放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗。这种演变源于对这种疾病日益深入的了解，源于对使其不同于其他癌症类型的显著、独特特征的认识。首先，淋巴结阳性疾病患者在缺乏特异性治疗的情况下复发风险更高，从全身辅助治疗中获益最大。其次，三分之二的乳腺癌患者有激素受体(HR)阳性疾病，并通过使用各种内分泌疗法，从抑制雌激素受体(ER)信号传导中受益。第三，乳腺癌是一种非常异质性和复杂性的疾病，可能发生和/或驱动癌症发展的基因改变可能是专门设计的治疗方法的有用靶点。这些在了解乳腺癌方面取得的成就已被成功开发的药物所反映，这些药物已在随机试验中被证明可以降低疾病复发和死亡的风险。
辅助临床试验的发展。
第一波对癌症治疗与单独观察或安慰剂进行比较的开创性临床试验之后，第二代更复杂、更精细的研究开始相互比较不同的干预措施，包括不同的化疗方案(例如基于蒽环类的化疗方案与基于蒽环类和紫杉烷的联合化疗方案)，不同的内分泌疗法(如他莫西芬与芳香化酶抑制剂)和不同的靶向治疗策略(如单一抑制与双重抑制HER2)。在次优样本量的队列中，与这些治疗方式相关的获益程度的有限差异并不总是被检测到。因此，EBCTCG在进行定期患者水平meta分析方面的作用变得至关重要，以证明小而显著的风险降低:在淋巴结阳性乳腺癌患者的蒽环类治疗方案中添加紫杉烷可使8年疾病复发率降低4.6%，8年乳腺癌死亡率降低2.8%，8年全因死亡率降低3.2%。类似地，芳香化酶抑制剂的10年乳腺癌死亡率低于他莫西芬，尽管有2.1%的适度降低(12.1% vs 14.2%;P = 0.009)。
人们对新辅助试验越来越感兴趣。
新辅助治疗最初是为局部晚期和/或不能手术的癌症患者开发的，使用放疗、化疗或两者的结合，试图使肿瘤可以手术和/或减少肿瘤负荷。然而，来自临床前模型的数据也表明，化疗可能对某些侵袭性癌症具有额外的治疗优势，因为化疗可能降低癌细胞的复制率。新辅助全身治疗随后被提倡作为一种方法，以增加在诊断时认为不适合这种方法的妇女保存乳房的可行性。随着具有里程碑意义的NSABP-B18试验显示，术前和术后给予阿霉素+环磷酰胺四个周期的患者的DFS和总生存期(OS)相当，对术前给予全身治疗的信任迅速增长。
新辅助治疗方法的其他优势也激发了人们越来越多的兴趣，包括基于肿瘤直径测量的快速、直接评估治疗效果的可能性，以及通过治疗前、中、后肿瘤生物学的比较调查提供的研究机会。新辅助方法的广泛采用最终是通过使用病理完全缓解(pCR)的替代终点作为长期结果的快速和随时可用的替代。
图1：残留癌症负荷作为新辅助临床试验的终点
进入后基因组时代。
人类基因组计划及其对整个人类基因组进行测序的努力是临床研究的一个里程碑，标志着所谓的前基因组时代的结束和后基因组时代的开始。DNA、RNA和蛋白质序列数据的分析现在是生物医学研究的重要组成部分。
在乳腺癌方面，这些成就转化为一种新的思考新辅助临床试验的方式。在前基因组时代，新辅助试验探索的关键问题主要集中在识别活性药物的可能性和预测其成功或微调其给药时间表。在这一背景下的开创性研究导致了当今临床实践的里程碑，如多西紫杉醇与基于蒽环类药物的化疗方案的顺序使用，而不是单独使用基于蒽环类药物的化疗方案，每周使用而不是3周使用紫杉醇，辅助芳香化酶抑制剂相比他莫西芬的优势。
是时候重新思考试验设计了?
改进新辅助试验的终点。为治疗严重疾病的药物建立加速审批途径的做法可以追溯到1990年代初，并明确解决了为了患者的最佳利益而加快整个审批过程的需要。这种途径通常依赖于一个或多个替代终点的改进，以提供疗效的早期指示。然而，关于替代终点如何以及何时可以真正被认为是“被验证的”，存在着相当多的学术争论。根据某些国际指南，无论是在研究水平还是在个体患者水平，替代药物的验证都应基于与生存终点的强大相关性。如前所述，在研究水平上，pCR与OS仅弱相关，因此对pCR作为有效替代终点的作用提出了质疑。此外，当用于评估非化疗药物的疗效时，pCR似乎失去了一些预测能力。这种限制适用于免疫检查点抑制剂。
pCR的问题证明了对残留癌症负荷(RCB)的重新关注。RCB是一个基于原发肿瘤(尺寸和细胞比例)和淋巴结转移(数量和大小)病理测量评估的连续指标。根据这些参数，RCB指数可分为四类:RCB 0 (pCR)、RCB 1、RCB 2和RCB 3。在所有乳腺癌亚型(hr阳性和her2阴性、her2阳性和TNBC)中，RCB和长期预后之间的关联已得到了强有力的证实，独立于其他临床和/或病理特征。在涉及早期乳腺癌患者的新辅助试验中，RCB指数的评价应越来越多地被采用作为临床终点。
新辅助治疗后的设置：一个有前途的场景，越来越受欢迎。在新辅助治疗方法提供的几个优势中，有一个是可以根据患者对新辅助治疗的反应来选择患者的治疗升级或降级。尽管有不完善的替代，在新辅助治疗结束后，没有pCR的患者通常比有pCR的患者有更差的长期生存结局。因此，新辅助治疗后设置是设计关键临床试验的一个有吸引力的场景，因为它涉及到选择手术中存在高危残留浸润性疾病的患者，这些患者可能是升级治疗的候选者。此外，与传统的辅助设置相比，这种试验不太可能招募已经通过标准治疗治愈的患者。两种用于手术中残留浸润性疾病患者的全身后新辅助治疗已经被批准用于临床实践:基于CREATE-X试验的结果，用于TNBC患者的卡培他滨，以及基于KATHERINE试验的结果，用于HER2阳性疾病患者的曲妥珠单抗伊美坦辛(T-DM1)。
图2：新辅助治疗后的设置:未来临床试验的一个有吸引力的场景
新时代：未来的方向。
包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学、药物遗传学和功能影像学在内的新兴技术的应用，正在开始形成在早期乳腺癌患者中进行辅助临床试验的新时代。
液体活检。液体活检是一种非侵入性的方法，通过分析血液中的循环物质，包括循环肿瘤DNA (ctDNA)和循环肿瘤细胞，获得肿瘤特征信息，从而预测预后。特别是，过去10年的研究结果支持使用ctDNA测序作为一种可行的技术用于早期乳腺癌患者，现在越来越多的新兴数据表明它在这一背景下的临床效用。
功能成像。在几项涉及早期乳腺癌患者的试验中，新辅助治疗期间PET-CT观察到的18F标记氟脱氧葡萄糖(18FDG)摄取的早期变化与pCR的存在或不存在相关。不幸的是，这些研究都没有探讨在新辅助治疗2-3个周期后使用次优标准化摄取值(SUVs)来调整治疗方案从而改善疗效的可行性。在18FDG-PET反应良好的患者中，治疗降级的临床效用似乎更有前途。
空间转录组学和单细胞RNA测序。人体的所有器官，包括乳房组织，都是由功能紧密相连的不同亚群细胞组成的。通过对每个单个细胞的转录组进行表征，单细胞RNA测序可以识别同一组织中不同的亚群细胞。然而，这一信息是通过分离细胞获得的，因此破坏了有关细胞在组织内空间定位的信息。空间信息对于理解不同细胞之间的相互联系至关重要。因此，越来越多的努力正在合并来自单细胞RNA测序和空间转录组学的信息。这些数据的整合可以进一步帮助识别恶性和非恶性乳腺组织之间的差异和相似之处，也可以剖析瘤间和瘤内的异质性。
临床试验的未来前景。新辅助和新辅助后试验有望在评估早期乳腺癌患者的全身疗法方面发挥越来越大的作用。尽管如此，在试验设计和实施方面仍需要一些方法上的改进。那些设计新辅助策略的人应该致力于实现与生存结果有更强大关联的终点，到目前为止，考虑到RCB提供的残留疾病程度的评估粒度更高，它是取代pCR的最佳候选。为了优化资源、提高效率并将患者接受次优、有时有毒疗法的风险降至最低，新辅助试验应首先关注“信号寻找”、随机、II期设计，涉及有限数量的患者。这些研究的结果随后可以在更大的队列、随机III期研究中得到证实，这些研究证明了EFS的改善。
图3：早期乳腺癌后期(新)辅助临床试验的未来展望
结论和展望：
乳腺癌研究人员已经为加强两方面的合作铺平了道路：对来自已完成试验的个体患者数据进行汇总分析，并减少设计和实施过程中的重复工作。经过20年对小队列新辅助试验的大量研究兴趣，小队列新辅助试验被认为是昂贵和有风险的辅助试验的理想替代品，大队列的辅助试验被低风险疾病患者“污染”，对pCR作为DFS替代终点的局限性的更好理解正在出现。这一观察结果导致了改进新辅助试验设计的意愿，以及对利用新辅助后设置作为改善高危患者预后的一种方式的日益增长的兴趣。尽管如此，这种新方法最薄弱的方面仍然是生物标志物研究，以改进治疗:更强大和昂贵的技术正在出现，使更详细的肿瘤生物学及其微环境剖析;然而，在中等队列规模的试验中使用它们不太可能提供支持临床效用的数据。一个加速的、负责任的、用户友好的生物标志物和临床数据共享过程必须成为下一代试验的高度优先事项。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-022-00687-1
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