背景
抗生素的使用在全球范围内呈上升趋势。然而，抗生素的使用显然与肠道微生物群组成和功能的变化有关，紊乱已被确定为胃肠道慢性炎性疾病的潜在环境风险因素。在本综述中，我们研究了抗生素的使用与1型和2型糖尿病、炎症性肠病 (包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)以及腹腔疾病和嗜酸性食管炎的发病和发展之间的关系。
简介
2022年10月18日，来自荷兰阿姆斯特丹大学的Aline C. Fenneman及其团队在Aline C. Fenneman (IF: 29.848)杂志上发表名为Antibiotics in the pathogenesis of diabetes and inflammatory diseases of the gastrointestinal tract的研究[1]。
研究要点
1、抗生素在全球的广泛使用与胃肠道慢性炎性疾病的增加相一致，包括炎症性肠病、腹腔疾病、嗜酸性粒细胞食管炎以及1型和2型糖尿病病。
2、暴露于抗生素会对肠道微生物群的组成和功能产生深远影响，从而产生发病的潜在致病机制。
3、实验研究表明，抗生素诱导的微生物群紊乱是可转移的，并影响疾病的发展。
4、抗生素暴露的不同水平及其类型和时间( 尤其是幼儿期的暴露)可以解释疾病风险的差异。
5、越来越多的证据表明，抗生素干扰的微生物群与疾病发展相关，尽管目前的知识受到微生物群复杂性的限制。需要开展的研究包括前瞻性流行病学研究、临床试验和实验研究。
6、当前的研究旨在纠正肠道微生物群紊乱的新疗法，包括益生元、益生菌、合生元和粪便微生物群移植；然而，抗生素管理的强有力应用最合理的，以防止微生物群紊乱。
主要结果
人们越来越关注以下假设：由于抗生素对肠道微生物群产生的影响，抗生素的使用可能产生意想不到的附带临床后果，尤其是对幼儿而言，因为他们的微生物群既具有可塑性，又与宿主发育相互关联。在本综述中，在几种影响人类胃肠道、且在抗生素时代发病率增加的慢性炎症疾病的背景下，我们考虑这一假设 (图1)。
图1. 胃肠道炎症性疾病发病机制中的肠道菌群和抗生素
生命早期肠道微生物群的组成对肠道和全身部位的免疫发育有很大影响。因此，在此关键窗口期微生物群组成的扰动可能在T1DM发病中起关键作用，使用非肥胖糖尿病小鼠 (NOD)的研究表明了这一点，NOD是一种类似于人类T1DM的实验模型。这些NOD小鼠中T1DM发病率的变化取决于小鼠所接触的微生物群的组成。一个普遍的经验法则是“脏保护”；在超净设施中饲养的NOD小鼠的T1DM发生率高于在更标准设施中饲养的小鼠。因此，与接触单一细菌的NOD小鼠相比，无菌小鼠更容易发生T1DM。Toll样受体接头信号分子MYD88的无效突变导致先天免疫缺陷的NOD小鼠在无特异性病原体条件下免受T1DM的发生，但在无菌条件下则不然，这表明微生物群信号是通过MYD88传导的。野生念珠菌属 (以前称为分段丝状细菌 (SFB))，通过诱导小肠TH17细胞群保护NOD小鼠免受T1DM。这些结果表明，在T1DM中，微生物群和免疫效应子之间存在重要而复杂的相互作用 (图2)。
图2. 糖尿病和IBD患者肠道菌群和免疫系统之间复杂的相互作用
抗生素在IBD治疗中的应用
另一个问题是抗生素可否像治疗糖尿病一样调节已确诊的IBD的疾病活动度。使用抗生素治疗瘘管、脓肿和脓包等IBD并发症的临床实践由来已久，但尚未得到充分研究。一个相关的问题是，是否可以更常规地使用抗生素来改变IBD的自然历史。然而，随机对照试验及相关Meta分析得出了相互矛盾的结果。鉴于所研究抗生素的多样性以及不同的适应症和治疗时机，这些文献很难解释。其中一些试验的终点以临床症状为依据，因此肠易激综合征的治疗可能会混淆这些终点。肠易激综合征通常与IBD同时存在，抗生素治疗对其可能有一定疗效。尽管如此，抗生素在IBD治疗中效用的一个最明显的例子是使用硝基咪唑类药物，特别是甲硝唑和奥硝唑，预防克罗恩病术后复发。与安慰剂相比，两种药物均降低了 (25-30%)术后3个月内镜下复发的患者比例。在设定明确的临床干预措施 (如手术)时，抗生素显然可以改善结局。
除了抗生素扰动的微生物群对IBD风险和活性的直接影响外，抗生素还可能通过改变肠道微生物群对IBD药物的代谢来影响疾病 (图2，3)。柳氮磺胺吡啶是公认的最早的IBD治疗药物之一，包含一种通过重氮键与抗菌磺胺吡啶连接的抗炎性5-氨基水杨酸酯 (如美沙拉嗪)。该键的断裂以及随后活性部分的释放由重氮还原酶介导，重氮还原酶由许多肠道细菌分类群产生，但数量最多的是梭菌属。值得注意的是，经抗生素治疗的无菌大鼠不会排泄裂解的柳氮磺吡啶。肠道微生物群在其他IBD药物 (包括糖皮质激素、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤)的代谢中也有作用。因此，抗生素诱导的微生物群操作除了对疾病发展有影响外，还可能对已确诊的IBD产生影响。
图3. 肠道微生物群对炎症性肠病活动度的影响
结论及展望
在本综述中，我们讨论了流行病学研究的主要发现，对肠道微生物群可能导致这些疾病的途径提供了机理见解，并评估了研究抗生素效果的临床试验。此类研究表明，抗生素暴露量 (类型、时间和剂量不同)可以解释疾病风险的差异。在生命早期似乎有一个关键的窗口期，在此期间微生物群的紊乱对疾病的发展有实质性的影响。确定抗生素干扰的肠道微生物群是这些炎症性疾病的病理生理学因素，可能会激发新的预防、诊断和治疗方法。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41575-022-00685-9
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