Cell Res | 非编码RNA翻译成蛋白质？张弩/徐建波/姚宏伟/闫超发现KRAS致癌信号的关键调控因子

在大约30%的人类癌症中发现了RAS癌基因突变，但除了KrasG12C突变外，直接靶向治疗RAS仍然被认为在临床上不切实际。

2022年10月14日，中山大学张弩，徐建波，苏州大学姚宏伟及南京大学闫超共同通讯在Cell Research 在线发表题为“A novel protein RASON encoded by a lncRNA controls oncogenic RAS signaling in KRAS mutant cancers”的研究论文，该研究报道了由长基因间非蛋白编码RNA 00673 (LINC00673)编码的新蛋白RASON (RASON)是致癌RAS信号的正调控因子。RASON在胰腺导管腺癌(PDAC)患者中异常过表达，在体外促进人PDAC细胞系增殖，在体内促进肿瘤生长。CRISPR/ cas9介导的小鼠胚胎成纤维细胞Rason敲除能抑制KRAS介导的肿瘤转化。在LSL-KrasG12D;Trp53R172H/+老鼠中Rason基因缺失可消除KRAS驱动的胰腺癌和肺癌肿瘤的发生。

从机制上讲，RASON直接结合KrasD12V，抑制固有的和GTPase激活蛋白(GAP)介导的GTP水解，从而维持KrasD12V处于GTP结合的多活性状态。在治疗上，去除RASON可使KRAS突变的胰腺癌细胞和患者衍生的类器官对EGFR抑制剂敏感。总之，该研究发现RASON是KRAS致癌信号的关键调控因子，是KRAS突变癌的一个有前途的治疗靶点。

人类RAS基因家族包括KRAS、HRAS和NRAS，它们都编码21 kDa的GTPase小蛋白，在细胞膜上被激活，并将细胞外生长刺激信号转导到细胞内效应信号级联。RAS蛋白是二元分子开关，在“ON”状态(GTP结合)和“OFF”状态(GDP结合)之间循环。这两种状态之间的微妙平衡主要是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)控制的，它将RAS-GDP转化为RAS-GTP;以及通过水解将RAS-GTP转化为RAS-GDP的GTP激活蛋白(GAP)。

大约30%的人类癌症中都发现了激活RAS突变。在三个RAS基因中，KRAS在人类癌症中的突变频率明显高于HRAS和NRAS。例如，在大约12%-15%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中检测到KRASG12C突变;而超过90%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者携带KRAS突变，尤其是KrasG12D和KrasG12V亚型。这些突变被认为损害KRAS-GTP的固有GTP酶活性和KRAS-GTP中GAP介导的GTP水解速率，从而导致构成活性的致癌KRAS信号。

RASON调控致癌KRAS信号的原理图（图源自Cell Research ）

尽管RAS信号在人类癌症中起着至关重要的作用，但在过去的40年里，直接靶向RAS蛋白一直是一个巨大的挑战。针对上游生长因子受体(如EGFR)的替代疗法已应用于非小细胞肺癌和结肠癌，但那些有RAS突变的患者被排除在外。此外，野生型RAS患者对EGFR抑制剂的二次耐药通常是由获得性RAS突变驱动的。另一方面，靶向RAS下游效应子，包括RAF和MEK，对RAS突变型癌症的疗效有限最近，通过共价结合直接靶向KrasG12C突变体的小分子化合物已被批准用于NSCLC的治疗。

然而，针对其他KRAS突变的策略，如KrasG12D和KrasG12V，这是PDAC中普遍存在的突变亚型，是迫切需要的。在这里，该研究报道了一种被称为RASON (RASON)的新蛋白质的发现，它在致癌RAS信号通路中起着关键作用，是突变KRAS驱动的癌症的一个脆弱的治疗靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00726-7

转自：“iNature”微信公众号

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