ACS Nano | 武汉科技大学邱文秀/周莹等通过STING信号放大器激活先天免疫用于局部和全身免疫治疗

受益于获得性免疫治疗的患者数量有限。干扰素基因刺激因子(STING)信号激活是增强先天免疫的重要组成部分，已被用于实现广谱免疫治疗。

2022年10月3号，武汉科技大学邱文秀、周莹及华中科技大学Xiong Yuan共同通讯在ACS Nano（IF=18）在线发表题为“Activating Innate Immunity by a STING Signal Amplifier for Local and Systemic Immunotherapy”的研究论文，该研究表明通过STING信号放大器激活先天免疫用于局部和全身免疫治疗。M@P@ HA纳米颗粒，作为STING信号放大器，被构建来增强先天免疫治疗。简单地说，当M@P@HA靶向肿瘤细胞时，纳米颗粒与Mn2+一起分解并激活原卟啉(PpIX)的释放。在光照射下，产生的活性氧破坏细胞氧化还原稳态，导致受损线粒体双链(ds) DNA的细胞质泄漏，这是STING信号的启动器。

同时，Mn2+作为免疫调节剂可显著提高STING信号相关蛋白的活性，如环GMP-AMP合成酶(cGAS)和STING，进一步放大肿瘤细胞的STING信号。随后，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的STING信号也被捕获从肿瘤细胞逃逸的dsDNA和Mn2+激活，从而增强先天免疫。总之，该研究发现在免疫原性较低的肿瘤中，M@P@HA通过放大肿瘤组织的STING信号，不仅可以激活先天免疫，还可以级联激活CD8+ T细胞浸润。

免疫治疗是不可切除肿瘤患者的曙光。目前临床免疫治疗主要依靠获得性免疫，如抗肿瘤T细胞治疗和免疫检查点封锁(ICB)免疫治疗。然而，由于肿瘤的异质性、个体差异和肿瘤的低免疫原性，受益于获得性免疫治疗的患者数量非常有限。生物天生具有强大的先天免疫力，可用于实现广谱免疫治疗。同时，通过激活先天免疫，将免疫抑制的“冷瘤”转化为免疫原性的“热瘤”，从而在一定程度上激活获得性免疫。激活先天免疫和级联启动获得性免疫的策略可以增强抗肿瘤免疫治疗的效果，避免个体差异的影响。

干扰素基因刺激因子(STING)被认为是激活先天免疫的重要靶点。简单地说，胞质中受损的双链DNA (dsDNA)被捕获，然后被环GMP-AMP合成酶(cGAS)催化生成环[G(2 ',5 ')pA(3 ',5 ')p] (cGAMP)。cGAMP，也被称为环状二核苷酸(CDN)，会进一步激活STING，诱导I型干扰素(IFNs)的产生，这是激活获得性免疫不可或缺的。目前，STING靶向治疗的主要策略是给药STING激动剂CDN，这是一种剂量依赖性强的方法。但过多的CDN会引起严重的副作用，促进PD-L1的上调，从而增加肿瘤调节性T细胞浸润，降低抗肿瘤免疫效率。

近年来，研究人员结合其他治疗方法，增强STING信号的激活效率，以实现更高效的抗肿瘤免疫反应，从而规避CDN过度引起的免疫抑制。在STING信号中，细胞质dsDNA是第一个引发剂。理论上，所有将dsDNA泄漏到细胞质中的有效方法都可以启动STING信号。例如，将化疗药物阿霉素输送到细胞核可以导致核DNA的释放，从而激活STING信号。然而，副作用是相对不可控的。在可控照射下，光动力疗法(PDT)可产生活性氧(ROS)的短距离作用，副作用有限，可破坏细胞的氧化还原平衡，导致线粒体甚至细胞核的dsDNA泄漏，从而激活STING信号。

机理模式图（图源自ACS Nano ）

金属离子在免疫调节方面具有惊人的作用。例如Mn2+可以增强STING信号。总的来说，Mn2+可以通过增强cGAS催化活性、STING活性和cGAMP-STING亲和力来放大STING信号。为了避免游离Mn2+的毒性，选择了可降解的纳米材料如非晶磷酸锰或二氧化锰来提供Mn2+。

本研究为了实现STING信号的放大增强先天免疫，构建了简单的M@P@HA纳米颗粒作为STING放大器。首先将PDT试剂原卟啉(PpIX)装入空心二氧化锰(H-MnO2)中，然后通过层层自组装在纳米系统表面修饰CD44靶向分子玻尿酸(HA)。简单地说，M@P@HA通过过表达的CD44受体靶向肿瘤细胞。在细胞内谷胱甘肽(GSH)的作用下，M@P@HA随着Mn2+和PpIX的释放而分解，PpIX的光活性恢复。

在光的照射下，有相当数量的ROS可以有效地破坏线粒体，线粒体对氧化还原压力最敏感，因此导致细胞质dsDNA泄漏，并引发STING信号。由于受损的线粒体dsDNA容易被肿瘤相关巨噬细胞(TAMs, M2型)释放和捕获， TAM的STING信号也被激活，TAMs被极化为抗肿瘤的M1型巨噬细胞，从而增强先天免疫。在动物实验中发现，无论是局部注射还是全身注射，纳米系统通过放大肿瘤的STING信号，激活先天免疫，然后级联激活T细胞，提高抗肿瘤效率。总之，该研究发现在免疫原性较低的肿瘤中，M@P@HA通过放大肿瘤组织的STING信号，不仅可以激活先天免疫，还可以级联激活CD8+ T细胞浸润。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c03509

转自：“iNature”微信公众号

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