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免疫系统
免疫系统（IS）由细胞、器官和组织及其激活过程中产生的物质组成。包括不同的细胞群：白细胞分为粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）、单核细胞和淋巴细胞（T淋巴细胞和B淋巴细胞）、红细胞、血小板、肥大细胞、树突状细胞（DC）和固有淋巴细胞（ILC）。所有这些细胞都来源于骨髓中的造血干细胞（HSC）。
IS的器官和组织包括初级和次级淋巴器官。一方面，初级淋巴器官（也称为中央淋巴器官）包括骨髓和胸腺，这是淋巴细胞抗原或损伤依赖性成熟（淋巴细胞生成）发生的地方。另一方面，次级淋巴器官（也称为外周淋巴器官）是先前成熟的淋巴细胞与抗原呈递细胞（APCs）相互作用的地方，因此，与抗原一起产生免疫反应，扩散到全身。
在IS中，还有多种生物分子使免疫系统的正确和及时激活成为可能。这些包括粘附分子（选择素、整合素、钙粘素）以及血液蛋白，如抗体、补体蛋白和细胞因子（如干扰素、趋化因子等）。
脊椎动物体内与体外的物理屏障，包括皮肤和其他上皮表面及其狭窄的关节，保护我们免受病原体的进入。然而，在许多情况下，有微生物可以穿过上皮屏障/粘膜表面。此时，先天免疫系统开始发挥作用（主要由粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞（NK）组成）。然而，当这种反应还不足以抵抗病原体时，适应性免疫反应就会发挥作用。有两种不同的适应性免疫反应：体液免疫（由负责产生抗体的B淋巴细胞介导）和细胞免疫（由负责溶解感染细胞的T淋巴细胞介导）。
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先天免疫
“先天”一词源于拉丁语单词“innātus”，因此，这被称为先天免疫，因为我们天生就有这种免疫，它能够触发免疫反应，而无需事先与病原体接触。它属于早期防御，因为它很快，也就是说，它在感染发生后的几小时或几天内被激活；然而，这反过来又使其具有非特定性。此外，其强度不会随暴露而改变。天然IR旨在防止感染，消除入侵病原体，并刺激获得性免疫反应。它对生存至关重要，因此在最简单的动物身上也能找到它。
先天免疫主要包括以下组成部分：（1）理化屏障：上皮屏障（物理屏障，如皮肤中的紧密连接和粘膜表面；pH和抗菌分子等化学屏障和生物屏障（人体肠道微生物）；（2） 体液：血液蛋白质，如补体系统的成分和其他炎症介质，如细胞因子、C反应蛋白（CRP）或蛋白水解酶；（3）细胞：粒细胞、DC细胞、巨噬细胞、肥大细胞、NK细胞和其他ILC。
皮肤和其他上皮表面保护脊椎动物身体免受病原体的侵入，然而，微生物在许多情况下可以穿过上皮屏障/粘膜表面，因此，天然免疫反应的激活至关重要。此时，肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞是第一批发挥作用的细胞。每种微生物都有不同的病原体相关分子模式（PAMP），这些PAMP将被不同的病原体识别受体（PRR）识别，存在于APC中，如DCs。其中，TLR是最具特征的受体，可以触发适应性免疫反应的激活。
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适应性免疫
一旦先天性免疫反应被激活，就会产生适应性特异性免疫反应（需要几天或几周）。它在病原体存在时被触发，并准备在新的攻击或感染时识别它，从而避免被同一病原体再次感染（免疫记忆）。与先天免疫不同，反复接触病原体后，其强度会发生变化。适应性免疫并非在所有动物中都存在，这是高等动物的特征。
就其特性而言，通过T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）的基因重组，从而在识别微生物和非微生物抗原方面具有特异性。免疫记忆的存在，使其比先天免疫具有更高的强度和特异性，因此能够产生更持久和更特异的反应。免疫记忆是由T细胞和B细胞共同完成的，这是由于抗原的高反应性。
与先天性免疫反应一样，在正常条件下，自身抗原具有免疫耐受性，因此，耐受性和免疫必须平衡。这必须通过淋巴细胞克隆的存活、激活和扩增（免疫）以及克隆的抑制和消除（耐受）来实现平衡。
在适应性免疫反应的发展过程中，会发生克隆选择（淋巴细胞对抗原表位的特异性）和克隆扩增（淋巴细胞的刺激、增殖和分化）。适应性免疫反应发生在次级淋巴器官（淋巴结、脾脏、与粘膜相关的淋巴组织）中，其中淋巴细胞识别DC先前呈现的病原体抗原。这些淋巴细胞激活并繁殖（克隆扩增），从而启动适应性免疫反应。
适应性免疫有两种类型：体液免疫和细胞免疫。体液免疫由活化的B淋巴细胞（浆细胞）介导，B淋巴细胞产生大量抗体，每种抗体都具有一定的功能。它们完成分化并在对抗原依赖性T细胞的反应中被激活。B细胞负责识别抗原，中和抗原并攻击抗原，然后被吞噬细胞和补体系统清除。相反，细胞免疫是由T淋巴细胞介导的，当微生物尽管被吞噬，但无法消除时，T淋巴细胞发挥作用。T细胞通过识别MHC呈现的外源蛋白肽，继续破坏这些微生物和可能感染的细胞。
需要注意的是，先天性免疫和适应性免疫是相互关联的，它们之间的这种联系是通过APC激活TLR（Toll样受体）或通过Fc受体介导的。这些APC包括巨噬细胞、B淋巴细胞和DC，后者是激活幼稚T细胞最有效的方法。
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癌症与肿瘤的异质性
NCI对肿瘤的定义如下：“当细胞生长和分裂超过其应该生长和分裂的程度，或在其应该死亡而不死亡时形成的异常组织块，肿瘤可能是良性或恶性的（癌症）。”因此，肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤：它们之间的区别在于细胞生长速度、是否存在对周围组织的侵袭以及是否存在转移。
由于遗传和环境因素的综合影响，癌症是一种多因素疾病。随着癌症的发展，其异质性越来越大；即使在恶性转化后，癌症仍然是动态的，并继续发展。因此，癌症被认为是一种动态疾病，导致肿瘤异质性。
肿瘤异质性的概念可大致分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性。肿瘤间异质性是指具有相同组织学类型肿瘤的患者之间的异质性。这种差异的原因是由于患者特定的因素，如种系遗传变异、体细胞突变谱的差异和环境因素。肿瘤内异质性是指单个患者肿瘤细胞之间的遗传异质性。有两种类型的肿瘤内异质性：a）空间异质性：不同疾病/肿瘤部位; 和b）时间异质性：随时间产生的遗传多样性。
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肿瘤微环境
“肿瘤微环境”（TME）一词最早出现于1889年，当时被称为肿瘤微环境和肿瘤进展概念之父的Stephen Paget用他的种子和土壤理论发展了这个术语。TME不仅由肿瘤细胞组成，还由基质细胞（非肿瘤细胞）组成，基质细胞对肿瘤发生、发病机制和肿瘤进展以及转移有重要影响。
构成TME和肿瘤细胞的肿瘤基质包括基底膜、细胞外基质（ECM）、成纤维细胞、各种癌症相关成纤维细胞（CAF）、血管生血管细胞（AVC）、内皮细胞、支持粘液细胞、胶质细胞、平滑肌、上皮细胞、，脂肪细胞和浸润性免疫细胞（IIC）。此外，TME还含有细胞因子、趋化因子、生长因子和抗体。
TME如何影响肿瘤发生、癌症进展和转移的研究越来越多。目前，已有的研究表明，肿瘤可以改变其微环境，而微环境可以影响肿瘤的生长和扩散。TME在调节癌症患者的免疫反应中起着关键作用。肿瘤细胞及其微环境通常会产生大量免疫调节分子，这些分子会对免疫细胞的功能产生负面（抑制因子）或正面（激活因子）影响。因此，TME能够根据TME的组成将免疫反应从肿瘤破坏性模式转换为肿瘤促进模式。其中，TME可溶性介质（细胞因子、趋化因子、血管生成因子、淋巴管生成因子和生长因子）和细胞受体在免疫反应中起着关键作用。
值得注意的是，肿瘤异质性也可能影响TME的行为。在这种情况下，肿瘤免疫原性在不同类型的癌症之间以及同一类型癌症的不同个体之间差异很大。除了肿瘤细胞和TME基质成分之间的相互作用外，还涉及细胞自主遗传和表观遗传变化，它们可能为癌症的发展形成有利的环境。
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肿瘤免疫监视和免疫逃逸
在20世纪初，人们开始思考和研究IS与癌症之间的关系，当时Paul Ehrlich认识个人IS对于预防癌症的重要性，提出了“免疫监视”一词。后来，在20世纪50年代，Burnet和Thomas提出了“癌症免疫监视”的概念。“免疫监视”一词表明，在缺乏治疗的情况下，免疫系统可以识别并摧毁早期肿瘤。
免疫监视理论的支持来自于对IFN-γ基因缺陷小鼠的研究，IFN-γ受体的基因敲除小鼠，对化学致癌物3-MC诱导肿瘤的敏感性提高了10-20倍。当3-MC在免疫功能正常的宿主体内诱导转化细胞形成时，那些免疫原性较强的转化细胞能被宿主有效地清除，只有那些弱免疫原性的癌细胞才能生存下来并进一步生长。
这些观察表明，这些小鼠的免疫系统在识别肿瘤起和它们表达抗原的过程中起到积极作用，免疫系统对肿瘤表型的积极干预被称为免疫编辑。免疫编辑可以看作达尔文自然选择学说的一种类型，在这里选择压力来自于免疫系统对新生肿瘤的直接攻击。
然而，免疫细胞可能会失去这种能力，并从抗肿瘤细胞转化为免疫抑制细胞，甚至转化为促肿瘤细胞。为此，肿瘤细胞执行一系列独立或按顺序进行的过程，称为癌症免疫编辑。因此，在从抗肿瘤角色转变为免疫抑制角色期间发生的过程是：（1）清除，（2）平衡和（3）逃逸。消除期可称为保护期，因为在这一阶段，先天性和适应性免疫可以清除正在发展的肿瘤。如果这一过程不成功，恶性细胞可能不会被完全根除，而是进入一个平衡阶段。这一阶段是三个阶段中最长的一个，它可能会持续数年。在免疫系统的监视下，存活的肿瘤细胞变体（临床上无法检测到）继续扩展。最后，肿瘤细胞和免疫细胞之间的这种平衡状态可能会因肿瘤细胞战胜其所受的免疫监视而中断，从而导致所谓的肿瘤免疫逃逸。这一阶段会导致肿瘤进展，因为经过编辑且免疫原性差的其他肿瘤细胞变体会通过直接和/或间接机制逃避免疫系统，并开始以免疫不受限制的方式进行生长，从而导致转移。临床上可检测到的癌症通常代表这一逃逸阶段。
参考文献：
Dual Effect of Immune Cells within TumourMicroenvironment: Pro- and Anti-Tumour Effects and Their Triggers. Cancers(Basel). 2022 Apr; 14(7): 1681.
转自：“国家纳米科学中心”微信公众号
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