Cell Discov | 复旦大学王磊/武田宇/桑庆发现人类卵子非整倍体高发生率的潜在机理

非整倍体严重损害女性生育能力，增加出生缺陷的发生率。即使是来自年轻女性的人类卵子的非整倍体率也明显高于其他哺乳动物。然而，人类卵子非整倍体高发生率的内在遗传因素在很大程度上仍然未知。

2023年10月24日，复旦大学王磊、武田宇及桑庆共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“Ectopic expression of human TUBB8 leads to increased aneuploidy in mouse oocytes”的研究论文，该研究发现人类TUBB8 在小鼠卵母细胞中的异位表达通过引起着丝点微管(K-MT)附着缺陷增加了非整倍体的发生率。

在表达TUBB8的小鼠卵母细胞中，拉伸的二价体受到的张力较小，导致在I中期后期，AURKB/C对HEC1的持续磷酸化状态损害了已建立的正确的K-MT附着。该研究发现，没有C端尾的TUBB8异位表达通过减少错误的K-MT附着而降低了非整倍体率。重要的是，在复发性流产患者中发现了TUBB8 C端尾部的变异。小鼠卵母细胞中TUBB8变体的异位表达也会损害K-MT附着并增加非整倍体率。总之，该研究为人类卵子非整倍体的生理机制以及反复流产的病理生理机制提供了新的认识。

人类卵子经常含有不正确数量的染色体，这种情况被称为非整倍体，它是女性不育/生育能力低下、反复流产和出生缺陷的主要原因之一。20 ~ 32岁女性非整倍体卵的发生率为20% ~ 30%，高于许多其他生殖年龄物种，如小鼠(1% ~ 4%)、猪(3% ~ 10%)、牛(5.8% ~ 7.1%)、马(~15.6%)和恒河猴(7.1% ~ 18.4%)。虽然在人类卵子中观察到高频率的非整倍体，但在生理条件下导致人类卵子高频率非整倍体的具体遗传因素和确切机制仍有待阐明。

人类卵子的非整倍性是由减数分裂I中染色体分离错误引起的。研究表明，瞬态三极纺锤体诱导的三向分裂可能导致后期染色体分离容易出错。人类卵母细胞中缺乏KIFC1被认为是其不稳定和多纺锤极的原因，导致非整倍性增加。此外，短暂的不稳定多极纺锤体会导致人类卵母细胞中异常的着丝点微管(K-MT)附着，从而导致染色体误分离。成对的着丝点由来自相对纺锤极的微管连接，以确保准确的染色体分离。稳定的着丝点微管(也称为k-纤维)是正确的K-MT附着所必需的。

TUBB8的异位表达增加了小鼠卵母细胞非整倍体的发生率（图源自Cell Discovery ）

微管通常由保守的α和β-微管蛋白异二聚体组成。人β-微管蛋白由9个同型组成，包括TUBB1、TUBB2A、TUBB2B、TUBB3、TUBB4A、TUBB4B、TUBB5、TUBB6和TUBB8。除TUBB8外，在小鼠卵母细胞中也检测到8种。之前证明了TUBB8在人类卵母细胞纺锤体中是唯一表达的，纺锤体由含有显性β-微管蛋白同型编码的TUBB821的异源二聚体聚合而成。而小鼠卵母细胞纺锤体主要由β-微管蛋白同型组成，如TUBB3、TUBB4B、TUBB5和TUBB6。此外，之前的研究表明，TUBB8变异患者表现出由广泛的纺锤体缺陷引起的卵母细胞减数分裂停滞、早期胚胎发育停滞或非整倍体。

该研究证明了灵长类特异性TUBB8的异位表达诱导小鼠卵母细胞非整倍体的升级，并进一步阐明了TUBB8诱导非整倍体的机制。此外，研究发现TUBB8 C端尾部的变异更容易产生非整倍体卵子，并与复发性流产有关。这些结果为人类卵子高频率非整倍体的生理和病理生理机制提供了新的认识。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00599-z

转自：“iNature”微信公众号

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