背景：
免疫系统由一个复杂的刺激和抑制回路网络协调，该网络调节宿主对内源性和外源性损伤的反应。这些保护和稳态机制的破坏可导致不可预测的炎症和自身免疫反应，而免疫刺激途径的缺乏可能协调免疫抑制程序，促进慢性感染的持续，但也影响癌症的发生和进展。聚糖已成为稳态回路的重要组成部分，可作为免疫应答的微调器，以及在各种病理环境中操纵免疫耐受和激活的潜在分子靶点。细胞表面聚糖存在于细胞、组织和细胞外基质中，被认为可以作为“自相关分子模式”来存储结构相关的生物数据。破译这一信息的责任依赖于不同的聚糖结合蛋白家族(包括半乳糖凝集素、唾液凝集素样凝集素和C型凝集素)，这些蛋白识别特定的碳水化合物结构后，可以重新校准免疫应答的大小、性质和命运。这一过程受到糖结构的多样性以及细胞表面受体和细胞外基质上多价相互作用的建立的严格调控。
简介：
2023年10月，来自阿根廷布宜诺斯艾利斯大学自然科学学院的Gabriel A. Rabinovich教授课题组在Cell Mol Immunol（IF: 24.1）杂志上发表题为“Immune regulatory networks coordinated by glycans and glycan-binding proteins in autoimmunity and infection”的文章[1]。本文综述了糖修饰过程的时空调控，包括甘露糖基化、复杂N-糖分支化、核心2 O-糖延伸、LacNAc延伸以及末端唾液化和聚焦化。此外，作者举例说明了这些过程对免疫应答控制的贡献，以及它们与经典耐受性通路的整合。最后，作者讨论了聚糖和聚糖结合蛋白作为免疫调节信号来源的力量，这些信号可用于治疗自身免疫性炎症和慢性感染。
主要结果：
蛋白质糖基化: 结构和功能的观点。
蛋白质糖基化是一种基本的翻译后修饰，控制着细胞、组织和生物的重要生理过程。在多细胞生命出现后进化的大多数蛋白质是糖基化的，而糖基化改变在几乎所有人类疾病中都很明显。附在蛋白质和脂质上的多样而复杂的聚糖，统称为“糖”，指导特定的生物过程，包括蛋白质折叠和活性；细胞内和细胞间通讯，细胞发育过程，并在宿主-病原体相互作用和免疫系统通讯中发挥核心作用。据估计，哺乳动物糖库涉及细胞合成的数千个聚糖，并在不同的结构中协调。糖的多样性源于单糖的组成(半乳糖，半乳糖NAc等)、单糖之间的连接、异头态(α vs β)、分支结构、其他取代(焦点化、唾液酸化、硫酸化等)以及与其糖苷元部分(蛋白质或脂质)的连接的差异。多种聚糖结合蛋白(GBPs)或凝集素，包括半乳糖凝集素、唾液凝集素样凝集素和C型凝集素，主要由免疫细胞表达，为破译构成所谓“糖密码”的大量生物信息提供了基础。因此，了解蛋白质糖基化的基本原理对基础生物学和医学至关重要。
聚糖和GBPs作为同步免疫耐受途径的保护机制。
免疫细胞表面的多种聚糖可被一系列GBPs解码并转化为关键的免疫反应，包括:调节负载肽的主要组织相容性复合体(MHC)；T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)复合物的重组和功能；受体聚集、稳定性、内吞作用和信号转导的调节;免疫球蛋白效应功能的控制；以及危险相关分子模式(DAMPs)和PAMPs的激活对区分“自我”和“非自我”至关重要。
聚糖和GBPs之间的多价相互作用被认为是一个重要的调节枢纽，导致大量的免疫调节功能，对免疫耐受至关重要。在免疫系统中，各种类型的GBPs或表达在免疫细胞上或分泌到细胞外环境中，致力于识别特定的聚糖结构并将其信息传递到免疫调节功能中，包括白细胞运输;病原体识别;免疫激活、分化和存活。
感染中的聚糖和GBP:从病毒到细菌、真菌和寄生虫。
宿主与病原体的相互作用涉及一系列事件，包括不同的细胞和分子相互作用，包括由聚糖和GBPs介导的相互作用。与病原体模板驱动的表位(如蛋白质和DNA)不同，微生物聚糖构成了自我/非自我辨别的最直接途径之一。然而，控制病原体糖和宿主源性GBPs之间相互作用的具体机制尚未完全阐明。在这方面，宿主免疫系统配备了大量GBPs，这些GBPs能够识别产生先天或适应性免疫应答的病原体。因此，有人提出聚糖可以控制共生和病原微生物种群之间的平衡，并且已被证明是急性或慢性感染建立的关键决定因素。
作为真核细胞，真菌具有良好的内质网和高尔基体糖基化机制，从而形成与哺乳动物细胞结构相似的n糖基体。真菌的n -糖基化通常局限于高甘露糖型聚糖，具有广泛延伸的α-1,6-连接的甘露糖、甘露聚糖(线性β1-4-连接的甘露糖)和β-葡聚糖(线性β1-4-和β1-3-连接的葡萄糖)。O-聚糖也大量存在于真菌细胞壁中，特别是丝氨酸/苏氨酸连接的甘露糖聚糖。这种糖基化是由与哺乳动物POMTs同源的蛋白O-甘露糖基转移酶(PMTs)介导的。真菌O-聚糖主要参与黏附过程，而N-聚糖主要参与宿主识别。
慢性炎症和自身免疫中的聚糖和GBPs。
从健康组织向炎症组织的转变常伴有细胞糖基化的改变。在炎症和自身免疫性疾病的背景下，促炎细胞因子环境可以促进细胞糖基化的显著变化，包括N-乙酰氨基葡萄糖苷转移酶V (MGAT5)的表达下调。
炎症性肠病(IBD)是一种病因尚未完全明确的慢性胃肠道疾病。随着IBD中几种糖基化异常的出现，糖基化在控制从健康肠道向炎症肠道的转变中发挥了关键作用。例如，缺乏β1,6-支链N-聚糖(Mgat5-/-)的小鼠对重度结肠炎的易感性增加。研究表明，使用GlcNAc治疗Mgat5-/-小鼠可显著降低疾病严重程度和进展。
已知糖基化还可调节GBPs的活性，包括自身免疫性炎症期间的半乳糖凝集素。例如，糖基化依赖性半乳糖凝集素-1驱动的回路已被证明可控制肠道稳态，从而防止IBD的发生。值得注意的是，IBD患者结肠活检中ST6GAL1 mRNA的上调与半乳糖凝集素-1信号通路的中断相关，而较高的C2GNT1 mRNA水平与半乳糖凝集素-1结合和抑制肠道炎症呈正相关，这凸显了糖基化重塑肠道免疫的另一种机制。同样，在IBD中，我们在溃疡性结肠炎(UC)患者的黏膜T细胞中发现了N-聚糖分支缺陷，这一效应与T细胞过度活化和疾病严重程度增加相关。事实上，β1,6-支链复合物N-聚糖已被证明影响TCR信号传导，作为半乳糖凝集素-3识别的配体，随后影响t细胞活化的阈值和自身免疫性疾病的发生。
结论和展望：
在后基因组领域，对糖的研究确定了关键的免疫调节通路，这些通路与有助于诱导、扩增和消除固有和适应性免疫应答的典型程序相整合。聚糖和GBPs(包括半乳糖凝集素、siglecs和C型凝集素)是可能形成淋巴和髓系隔室的耐受回路的核心组成部分。这一效应涉及几个可能重叠的机制，包括调节免疫检查点通路、诱导产生耐受性的树突状细胞、扩增髓源性抑制细胞或Treg、控制T细胞活性以及在多种病理生理情况下调节T细胞和B细胞活化的阈值。在感染过程中，包括病毒、细菌、真菌和寄生虫在内的各种病原体携带一组特定的聚糖，这些聚糖不仅用于黏附和入侵宿主细胞，而且还用于协调和调整固有和适应性免疫。在这方面，微生物可能会吸收宿主的聚糖和GBP，参与一个糖模拟过程，以逃避和/或颠覆免疫反应，从而促进感染和持久的宿主定植。
需要进一步的研究，包括国际合作，以非还原论和综合的方式来推进这一令人兴奋的领域，特别强调理解聚糖和GBPs之间关联的生物学基础，以便将这些信息用于从感染、炎症、自身免疫和癌症等广泛背景下的免疫介导疾病的治疗和预防目的。
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10541879/
参考文献：
[1] Pinho SS, Alves I, Gaifem J, Rabinovich GA. Immune regulatory networks coordinated by glycans and glycan-binding proteins in autoimmunity and infection. Cell Mol Immunol. 2023 Oct;20(10):1101-1113. doi: 10.1038/s41423-023-01074-1. Epub 2023 Aug 15. PMID: 37582971; PMCID: PMC10541879.
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