Journal of Hepatology: 生物活性信号脂质作为慢性肝病的驱动因素

导读

脂质是多种细胞功能的重要组成部分，大多数具有结构或能量储存作用。然而，一小部分脂质通过与G蛋白偶联受体(gpcr)结合发挥生物活性作用，并诱导多种功能，包括细胞增殖、分化、生长、迁移、凋亡、衰老和存活。生物活性信号脂质是代谢和能量稳态、炎症、组织修复和恶性转化的有效调节剂。所有这些事件都与慢性肝病的发生和发展有关。在这篇综述中，我们特别关注从磷脂(溶磷脂)和多不饱和脂肪酸(类二十烷酸、促溶解脂质介质和内源性大麻素)中提取的生物活性脂质在常见的慢性肝病中的作用。这些疾病包括酒精相关性肝病(AALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、病毒性肝炎和肝细胞癌(HCC)。我们讨论了致病性和有益的生物活性脂质之间的平衡，以及与其受体的激动作用或拮抗作用相关的潜在治疗靶点。

论文ID

题目：Bioactive signaling lipids as drivers of chronic liver diseases

译名：生物活性信号脂质作为慢性肝病的驱动因素

期刊：J Hepatol                                   

IF：25.7

发表时间：2023.9.21

通讯作者单位:耶鲁大学医学院

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37741346/

主要内容

肝脏是人体的代谢中枢，负责代谢和储存从循环或肠道到达肝脏的过量脂质，将过量胆固醇解毒为胆汁酸，并产生极低密度脂蛋白(VLDL)， VLDL为剩余血浆脂蛋白(LDL, HDL)的产生提供支架。在所有类型的慢性肝病中，肝脏脂质代谢的稳态调节被扰乱，从而导致脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂和固醇脂等几种脂类水平的改变。一个关键的挑战是确定这些变化中哪些是继发于肝细胞损伤的，哪些是导致疾病的，无论是作为初始损伤还是作为继发损伤。

慢性肝病通常是由肝上皮细胞(胆管细胞或肝细胞)的持续损伤引起的。受损的上皮细胞分泌一些分子，这些分子可以引发异常的炎症和伤口愈合反应。这种反应会对肝细胞造成更多的损伤，从而形成恶性循环。如果造成损害的原因没有得到解决，很大一部分患者将随着时间的推移发展为纤维化和肝硬化，从而增加患肝癌的风险。根据肝损害的原因，慢性肝病分为酒精引起的脂肪性肝炎(酒精相关肝病:AALD)或代谢病因(代谢功能障碍相关脂肪性肝炎:MASH)、慢性丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和免疫介导的胆管病。

MASH和AALD从脂肪肝开始，发展到肝脏炎症、纤维化和癌症。慢性丙型肝炎(CHC)感染，特别是3型肝炎，也会干扰肝细胞的脂质代谢，并经常与脂肪肝共存。后者是一种情况，其特征是以脂滴的形式沉积多余的脂滴，这些脂滴由结构脂(磷脂、糖脂、固醇脂、鞘脂)和储能脂[三、二和单酰甘油(TAG、DAG、MAGS)、固醇脂、游离脂肪酸(FFA)]组成。这些脂质处于动态状态，是复杂的代谢脂质网络的一部分。组成脂滴的磷脂以及细胞膜磷脂在特定的刺激下可以进一步水解为溶质磷脂和游离脂肪酸。游离脂肪酸也可以通过非脂底物的从头脂肪生成作用(DNL)产生，或者通过TAG和DAG的水解产生。在特定刺激下，FFA可被进一步氧化为其他脂质介质，如二十烷基类化合物(EICS)、专门的促分解脂质介质(SPM)和内源性大麻素(ECB)。这些化合物和溶质磷脂是复杂代谢网络的最终产物。在过去的几年里，多项研究测量了肝脏和循环中慢性肝病的结构和能量储存脂质，几项体内研究询问了游离脂肪酸在动物疾病模型中以及在人类肝病中的作用。

生物活性脂形成一类多不饱和脂肪酸(PUFAs)和磷脂的内源性衍生物，并构成一个复杂的分子和细胞过程网络，参与多种生理和病理条件，如炎症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和纤维化。到目前为止，已经确定了几种生物活性脂质，这里我们重点介绍四大类：溶磷脂，特别是研究最好的溶磷脂酸(LPA)、经典EICS、SPM和ECBS。

磷脂结构及其对溶血磷脂和脂肪酸介体的代谢

磷脂酰肌醇(LPI)是磷脂酰肌醇(PI)在磷脂酰肌醇(PI)介导下的水解物。LPI是膜结合酶O-酰基转移酶结构域7(MBOAT7)的底物，也称为溶血磷脂酰基转移酶1(LPIAT1)。鉴于MBOAT7 rs641738TT变异与NAFLD风险的增加密切相关，这种关联很可能通过LPI酰链重塑发生。LPI给药促进MBOAT7缺陷小鼠的肝脏炎症和纤维化，这些小鼠不能代谢它，但在它们的野生型后代中不是。这些结果可能表明，当MBOAT7起作用时，LPI被转化为PI。然而，一旦MBOAT7缺失，LPI的动态平衡调节就会丧失。因此，MBOAT7通过代谢LPI在致病的LPI积累过程中可能起到刹车的作用。LPI通过与G蛋白偶联受体55(GPR55)结合发挥作用，GPR55也是一种推定的大麻素3受体。在非酒精性脂肪性肝病动物模型中发现肝脏GRP55和LPI值升高，这种升高可能通过诱导新生脂肪生成和通过激活乙酰辅酶A羧基酶减少β氧化而在非酒精性脂肪性肝病中起致病作用。在NAFLD患者中，肝脏中GRP55也升高，血清中几种LPI升高。在肥胖的NASH患者中，肝脏LPI的增加与肝脏GPR55的过度表达平行。与健康受试者相比，晚期纤维化患者的血浆饱和LPI水平显著升高。肝细胞特异性缺失MBOAT7的小鼠和肝纤维化的人rs641738TT携带者的肝脏脂体显示总LPI水平升高。此外，在小鼠和培养细胞中，LPI以GPR55依赖的方式诱导成脂基因和肝星状细胞(HSCs)的激活。事实上，GPR55缺乏改善了高脂饮食(HFD)、蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饮食或注射四氯化碳(CCl4)的小鼠的肝脏损伤。

溶血磷脂的代谢途径和已知受体及其在肝病中的作用

总结

生物活性脂类在肝脏疾病中有不同的作用，关于它们在肝病和同源受体中的变化有大量的信息。然而，在我们对它们在特定肝脏病理中的体内功能的理解上存在差距。到目前为止，与LPE、LPC、LPSer、LPG以及大多数EICS相关的信号通路对肝脏疾病的影响知之甚少。此外，我们对脂类受体在体内细胞类型中的特定作用知之甚少，因为我们缺乏条件基因敲除小鼠。由于脂质代谢的复杂性，用小分子激动剂或拮抗剂靶向受体是一种比改变体内脂质水平更具吸引力的方法。此外，在脂类受体功能相反的情况下，这些受体的激动剂和拮抗剂的组合可能是一种比单一靶向每个受体更好的治疗方法。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37741346/

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