苏黎世联邦理工学院：利用神经最优转运学习单细胞扰动响应

背景

从非时间分辨数据在单细胞水平上表征和建模扰动响应仍然是生物学的巨大挑战之一。它可用于预测细胞对环境压力的反应或病人对药物治疗的反应。在单细胞水平上对扰动响应的准确推断使我们能够理解单个肿瘤细胞逃避癌症治疗的方式和原因。更一般地说，它加深了对分子机制的理解，决定了各自对扰动的响应。由于多种因素，包括信使RNA和蛋白质的丰度和亚细胞组织、细胞状态和细胞微环境等，对遗传或化学干扰的单细胞反应具有高度异质性。因此，为了有效预测群体中每个细胞 (无论是来自组织培养的细胞还是来自患者活检的原代细胞)的药物应答，将这一异质性多变量亚群结构纳入分析至关重要。

简介

2023年9月28日，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Charlotte Bunne及其团队在Nat Methods (IF: 48)杂志上发表名为Learning single-cell perturbation responses using neural optimal transport的研究[1]。

主要结果

CellOT解开了亚群特异性药物效应

CellOT允许我们通过计算预测的受干扰细胞和未处理对照细胞之间的差异来分离每种药物的作用模式。所有细胞的UMAP包埋通过处理以颜色编码，可以明显区分不同的处理 (图3c)，CellOT能够忠实地学习所有这些处理。当只考虑平均扰动效应时，这种不同的治疗嵌入并不存在，这表明捕捉药物应答的细胞异质性的重要性。

图3. Celllot促进了癌症药物的多重单细胞表征

Celllot能够准确地推断未见患者的细胞反应

CellOT获得的治疗前后的分子状态之间的图谱有助于更好地理解对某些药物有反应的细胞和无反应的细胞之间的差异。这对于推断新入院患者对药物的反应和细胞间差异大的情况至关重要。然而，为了对看不见的患者进行预测，我们需要证明学习的映射T模型在不同患者之间的扰动反应是一致和稳健的，同时仍然预测每个患者的个性化治疗结果，而不是仅仅是总体平均。为了测试CellOT在这种样本外 (o.o.s)情况下的泛化能力，我们使用了外周血单个核细胞微滴的scRNA-seq数据集。Kang等描述了8例狼疮患者对干扰素(IFN)-β应答的细胞类型特异性和个体间变异性，IFN -β是一种强效细胞因子，可诱导免疫细胞转录谱发生基因组规模的变化。接下来的研究中，我们比较了CellOT和其他基线在两种情况下的性能:一种是独立且相同分布 (i.i.d.)，模型观察到来自所有患者的细胞；另一种是o.o.s，模型未观察到来自某一特定顽抗患者的细胞 (图4a)。

CellOT重建了跨物种的先天免疫应答

先天免疫应答是一种细胞内在的防御程序，应答细胞之间存在高度异质性，是评估CellOT能力的理想任务。我们的分析基于Hagai等人收集的数据集，这些数据集研究了不同物种 (包括猪、兔、小鼠和大鼠)单核吞噬细胞的先天免疫程序进化。为此，使用LPS刺激这些原代骨髓来源的细胞。在接下来的研究中，我们测试了CellOT和基线在训练中未遇到的物种内如何重建固有免疫应答。我们将泛化任务称为分布外 (o.o.d)，因为不同于o.o.s的设置，我们预计不同的物种会有非常不同的反应 (图4d)。

图4. CellOT适用于未见过的患者和细胞亚群

结论及展望

理解和预测单细胞在化学、遗传或机械扰动下的分子反应是生物学的核心问题。获得单细胞测量通常需要细胞被破坏。这使得学习异质扰动反应具有挑战性，因为我们只观察到受扰动或未受扰动细胞的非配对分布。在这里，我们利用最优传输理论和最近出现的输入凸神经结构来介绍Cellot，这是一个通过映射这些非配对分布来学习单个细胞对给定扰动的响应的框架。根据scRNA-seq和多重蛋白成像技术的结果，CellOT在预测单细胞药物应答方面优于目前的方法。此外，我们发现CellOT可以很好地在未观察到的情况下进行推广：(1)预测干扰素-β暴露的狼疮患者和胶质母细胞瘤患者对panobinostat的scRNA-seq反应；(2)推断不同物种的脂多糖反应；(3)模拟不同亚群的造血发育轨迹。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41592-023-01969-x

参考文献

1.Bunne Charlotte,Stark Stefan G,Gut Gabriele et al. Learning single-cell perturbation responses using neural optimal transport.[J] .Nat Methods, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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