上中医等揭示中药成分AIN抗结直肠癌的分子机制

【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学跨学科综合医学研究所中医化学生物学前沿科学中心、中医药研究中心，上海传染病与生物安全研究所，上海中医药大学跨学科综合医学研究所、第二军医大学药学院等研究团队合作近期发表于Cell Chemical Biology (IF8.6）的一篇文章，揭示Ainsliadimer A通过直接靶向过氧化苯多辛1和2诱导ROS介导的结直肠癌癌症细胞凋亡。

【题目及作者信息】

【摘要】（阅读原文为主）

过氧化物酶体脱氧素（PRDX）家族是一类具有过氧化物酶活性的抗氧化酶。人类PRDXs目前有六个成员（PRDX1-6），这些成员正逐渐成为癌症等重大疾病的潜在治疗靶点。在本研究中，我们报道了具有抗肿瘤活性的倍半萜内酯二聚体ainsliadimer A（AIN）。我们发现AIN直接靶向PRDX1的Cys173和PRDX2的Cys172，然后抑制它们的过氧化物酶活性。因此，细胞内ROS水平增加，导致线粒体氧化应激损伤，抑制线粒体呼吸，并显著抑制ATP的产生。AIN抑制结直肠癌癌症细胞增殖并诱导其凋亡。此外，它还能抑制小鼠的肿瘤生长和肿瘤类器官模型的生长。因此，AIN可能是靶向PRDX1和PRDX2的天然化合物之一，用于治疗癌症。

图文摘要

【前言】

癌症正逐渐成为人类健康的主要威胁。尽管在新的诊断技术、化疗药物和治疗策略的发展方面取得了巨大进展，但由于一些化疗药物出现耐药性和远处转移，成功治愈仍然是一个重大挑战。因此，一些具有独特药效学的小分子药物被研究并用于治疗肿瘤。据报道，天然产物Ainsliadimer A（以下简称AIN）是一种新的愈创木内酯倍半萜二聚体，首次从中药大头兔儿风分离得到。迄今为止，只有一项研究报道，化合物AIN通过与IKKα/β靶点结合，阻断核因子κB（NF-κB）信号通路，具有抗肿瘤和抗炎活性。在之前的一项研究中，生物素亲和标签探针策略被应用于发现AIN的靶点IKKα/β。这种策略的一个局限性是，引入较大的空间亲和标签可能导致化合物活性的下降或丧失。近年来，基于组学的技术，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和生物信息学，已被公认为药物靶点发现的有效策略。基于多组学的技术的有效整合可能导致构建发现天然产品目标的创新战略。

【结果部分】

1.通过基于多组学的策略预测的AIN的潜在靶点。

2.AIN直接与PRDX1/2结合并抑制其活性。

3.AIN抑制PRDX1/2对结直肠癌的活性。

4.AIN抑制细胞增殖，促进细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡。

5.AIN诱导细胞内ROS的产生，促进细胞凋亡。

6.AIN引起线粒体功能障碍。

7.AIN抑制异种移植瘤和肿瘤类器官模型的生长。

【结论与讨论】

总之，我们发现AIN在体外和体内都能有效抑制CRC的生长，并发现了天然小分子化合物AIN的新靶点。因此，AIN可作为天然先导化合物用于开发PRDX1-和PRDX2-靶向CRC选择性疗法。此外，本研究为发现天然产品目标提供了一种有效的策略。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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