Cell Rep：钱旭团队揭示槲皮素增强非小细胞肺癌靶向治疗的潜在价值

肺癌（Lung cancer）是最常见的恶性肿瘤之一，居全球癌症相关死亡率首位。其中，非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）占比 85%，主要驱动因素是表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）突变。虽然靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKIs）在 EGFR 突变肺癌中取得了显著效果，但接受 EGFR-TKIs 治疗的患者最终会因获得性耐药而使疾病进展。大多数患者在接受第一代 TKIs（如吉非替尼，Gefitinib）治疗的 9～14 个月内会产生获得性耐药，其中 50% 的患者主要是由于产生获得性 EGFR T790M 突变（EGFRT790M）。尽管第二、三代 TKIs 已被开发，并用于克服 T790M 突变所致耐药。然而，新获得性耐药突变的产生，如同「幽灵」般伴随着 TKIs 药物迭代。因此，开发克服或延缓 TKIs 获得性耐药的新药物或新疗法，是对现有靶向治疗的有效补充和优化。

天然植物化学物被广泛认为具备对包括癌症在内多种疾病的防治作用，其研究价值几乎可以媲美抗生素与维生素。同时，植物化学物具有毒副作用少、成本低等优势，是公认发掘癌症治疗新药物的天然化合物库。

2023 年 11 月 10 日，南京医科大学公共卫生学院钱旭教授团队在 Cell Reports 杂志上发表题为 Inhibiting G6PD by quercetin promotes degradation of EGFR T790M mutation 的文章，他们发现天然植物化学物——槲皮素，对携带 EGFRT790M 突变的 NSCLC 有着更强的生长抑制作用。槲皮素可以靶向抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的活性，导致 NADPH 水平下降，使蛋氨酸还原酶 A（MsrA）无足够还原力还原 EGFRT790M 上 M790 氧化，而导致 EGFR 降解。重要的是，槲皮素具有协同增效 Gefitinib 治疗 NSCLC 的能力。

G6PD 是磷酸戊糖途径氧化阶段的第一个限速酶，可以催化葡萄糖-6-磷酸（G6P）脱氢，并将 NADP+ 还原成 NADPH。EGFR T790M 突变的 NSCLC 细胞中，可发生 M790 蛋氨酸氧化致 EGFRT790M 降解的现象，而 MsrA 以 NADPH 为还原力还原被氧化的 M790，使 EGFRT790M 避免被降解。该项研究通过「转糖苷酶促反应」和「点击化学」联合的筛选方案、MST 和 SPR 的分子互作分析和分子模拟对接等实验发现，槲皮素可以与 G6PD 蛋白直接结合，并通过竞争 NADP+ 催化结构域的结合位点抑制 G6PD 酶活，进而导致细胞内 NADPH 水平降低，使 MsrA 没有足够的 NADPH 作为还原力去还原氧化的 M790，致使 EGFRT790M 被降解。并且，该团队还证实，在携带 EGFRT790M 杂合突变的 NSCLC 中，Gefitinib 与槲皮素联合使用能产生显著的协同疗效。

代谢重编程是肿瘤细胞区别于正常体细胞的显著特征之一，也是肿瘤细胞形成耐药性的重要内在驱动因素。该研究发现，G6PD 在肺癌组织中高表达，并且与不良预后相关。该团队对 NSCLC 对临床样本分析还发现，EGFRT790M 阳性患者肿瘤组织中存在更高水平的 G6PD 蛋白，且高 G6PD 蛋白水平预示着 EGFRT790M 突变在 TKIs 治疗期间更早地出现。体内外模拟 EGFRT790M 突变形成的实验证实，槲皮素通过靶向抑制 G6PD 酶活，可有效延缓 Gefitinib 治疗期间 EGFRT790M 突变产生，增强 Gefitinib 的疗效。

综上，该研究明确了槲皮素对 EGFRT790M 突变类型的 NSCLC 治疗中的具体分子靶点和作用机制，提示槲皮素可作为克服 NSCLC 的 EGFR-TKIs 治疗期间由于 EGFRT790M 突变产生耐药的辅助治疗制剂。

南京医科大学公共卫生学院钱旭教授为该论文通讯作者。南京医科大学公共卫生学院博士生葛泽河（现为南京医科大学基础医学院博士后）为该论文第一作者。南京医科大学附属肿瘤医院尹荣教授团队和中国药科大学齐炼文教授团队为本研究提供了重要支持。

南京医科大学钱旭课题组围绕肿瘤代谢与治疗开展了系列研究，成果以通讯作者（含共同通讯）发表在 Molecular Cell（2019a、2019b、2022a、2022b）、Nature Communications（2023）、Cancer Research（2023，封面文章）、Cell Reports（2023）等杂志。因团队发展需要，现诚聘生命科学和医学领域博士后，要求应聘者年龄在 35 周岁以下，能较为独立地从事科研工作，以第一作者身份在国际主流杂志发表过研究论文，有在肿瘤代谢、大数据分析等领域研究经验者优先。薪酬及福利待遇按南京医科大学有关规定执行，支持申报国家和地方各类资助项目。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723014298

转自：“如沐风科研”微信公众号

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