编者按
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OUTLINE
内容速览
1.化学学院毛宗万教授团队提出G-四链体共价结合的有机-铂杂化体的结构基础及其在癌症免疫治疗中的应用
2.生命科学学院黄军就课题组利用 Nme2Cas9靶向编辑抑制新生血管生成治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）眼病取得新进展
3.生态学院储诚进教授团队在植食率的全球纬度格局及其机理研究中取得新进展
4.材料科学与工程学院彭飞副教授团队在Advanced Materials发表微纳马达在神经调控方面的最新进展
5.测绘科学与技术学院环境遥感团队黄华兵教授等在高分辨率城市建筑高度制图研究中取得新进展
6.医学院赵文婧/牟相宇团队揭示肠道诱炎细菌在脑血管疾病中的潜在作用与机制
（1）化学学院毛宗万教授团队提出G-四链体共价结合的有机-铂杂化体的结构基础及其在癌症免疫治疗中的应用
核酸功能的执行不仅与其序列有关，还取决于其二级结构的形成。G-四链体（G4）结构作为一种特殊的核酸二级结构普遍存在于基因组中，并且在细胞生物学中发挥着重要作用，包括端粒生物学、基因组稳定性、复制、转录、翻译、核酸/组蛋白修饰和高级染色质结构。近几十年来，G4已发展成为有前景的癌症治疗靶点。然而，由于G4结构在体内具有高度动态性和微环境依赖性，配体如果仅通过弱相互作用与G4结合，可能会产生脱靶效应，限制其抗肿瘤活性。控制G4配体的可及性和限制其在体内的脱靶效应仍然是一个重大挑战。值得注意的是，配体与G4的共价结合作为一种不可逆的相互作用，在G4调控中起着特定的作用，但这方面的研究甚少，尤其是在分子水平上的研究。因此，在分子水平上研究配体与G4之间的共价相互作用对于充分利用共价结合来研究G4的功能和治疗疾病具有重要意义。另外，近年来随着免疫疗法的发展，靶向G4药物的研究再次受到重视。然而，目前G4在免疫治疗中的作用尚不清楚，进一步了解G4介导的免疫治疗机制对于开发G4靶向药物和治疗疾病至关重要。
中山大学毛宗万教授团队设计了一类由有机配体和铂单元组成的新型有机-铂杂化体（L1-cispt和L1-transpt），通过空间匹配引导与G4结合，同时通过铂单元与G4的共价结合将其锁定在结合位点。L1-transpt-MYT1L G4复合物的溶液结构表明，当L1-transpt与G4的动态空间结合达到平衡时，L1-transpt破坏了A5-T17碱基对，实现了MYT1L G4中G6残基的N7与铂单元的共价结合，而L1-transpt配体中的有机大平面通过π-π堆积作用结合在G-四分体平面上，这与之前报道的弱相互作用引导的空间结合不同。这是第一个配体与G4共价结合的溶液结构，对G4共价结合配体的设计具有重要意义。
作者进一步探索了G4共价结合配体引起的免疫反应行为。L1-cispt和L1-transpt通过增加微核形成和DNA损伤来发挥全基因组效应。G4Del-seq和RNA-seq显示L1-cispt和L1-transpt影响肿瘤通路、胞质DNA感受通路和免疫应答等信号通路。进一步实验表面L1-cispt和L1-transpt激活RIG-I通路，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。使用L1-cispt/L1-transpt处理的细胞作为治疗疫苗能刺激免疫反应，并能有效抑制小鼠体内肿瘤的生长。与不具有DNA反应性的配体相比，具有DNA反应性的配体有更强的免疫治疗效果，这表明在创新药物设计中，特异性空间识别和共价锁定的合理结合有利于增强药物效力。此发现为G4共价结合铂配合物在免疫治疗中的应用开辟了一条途径。
铂配合物的化学结构、MYT1L G4的结构以及本研究工作的总结图
以上研究成果以“Organic-Platinum Hybrids for Covalent Binding of G-Quadruplexes: Structural Basis and Application to Cancer Immunotherapy”为题发表于期刊Angewandte Chemie。文章的第一作者是中山大学博士生刘柳宜，通讯作者是中山大学毛宗万教授。
来源：中山大学化学学院
https://mp.weixin.qq.com/s/KkRtTqZSFc5ksgjgM5BJdQ
（2）生命科学学院黄军就课题组利用 Nme2Cas9靶向编辑抑制新生血管生成治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）眼病取得新进展
年龄相关性黄斑变性（AMD），是一种进行性视网膜退行性疾病，特别是以脉络膜新生血管（CNV）为特征的湿性AMD，是老年人视力丧失的主要原因。缺氧诱导因子1α （HIF1α）/血管内皮生长因子 （VEGF）/VEGF 受体 2 （VEGFR2） 通路是CNV新生血管生成的关键通路。VEGF被认为是湿性AMD发病机制的主要因素，尤其是VEGFA。目前临床上主要使用VEGF中和抗体治疗湿性AMD，如Bevacizumab，Ranibizumab，Aflibercept和Brolucizumab等。然而，这些抗VEGF药物存在一些长期重复给药的不良反应问题，如脉络膜视网膜萎缩等。湿性AMD的基因疗法的诞生是为了获得更持久的治疗效果并克服重复注射的负担。但这些疗法还处于临床试验早期阶段，长期疗效仍然未知。湿性AMD的基因编辑治疗则有望在单次给药后实现持久甚至终生的临床获益。相关研究表明，抑制视网膜色素上皮（RPE）细胞中的血管生成相关的基因（例如VEGFA和HIF1α）表达可能对CNV进展具有预防作用。然而，现在仍缺乏在CNV发展过程中干预VEGF信号的基因编辑疗法是否有效的探究，这对于湿性AMD基因编辑疗法的临床应用至关重要。
黄军就课题组使用单AAV递送基因编辑工具抑制血管生成过程的关键分子表达，研究发现VEGFA是在湿性AMD形成后抑制血管生成最为有效的靶标，并揭示了在湿性AMD疾病形成早期进行治疗干预效果更为显著。
这项概念性研究首先在细胞模型中筛选VEGF信号传导中三个关键分子Hif1α，Vegfa和Vegfr2的有效编辑靶标，并验证了单个AAV递送的Nme2Cas9可以在短时间内高效编辑体内的靶基因。随后，在激光诱导的脉络膜新生血管（CNV）小鼠模型中评估了湿性AMD发病后通过基因编辑工具靶向不同分子在VEGF信号传导中的作用。通过对比在CNV形成的不同阶段分别破坏这三个因子对于血管生成的抑制效果，发现只有在新生血管生成的早期干预Vegfa才能在短时间内有效抑制血管生成，VEGF蛋白减少63.2%，CNV面积减少49.5%，而靶向Hif1α和Vegfr2未显示出明显的治疗效果。此外，AAV递送Nme2Cas9主要破坏了RPE细胞中的Vegfa基因，而不是其他视网膜细胞。这些研究表明，在CNV发展过程中利用AAV递送Nme2Cas9降低RPE细胞的Vegfa表达对治疗湿性AMD是独特而有效的干预。该研究对湿性AMD疾病的基因编辑疗法的有效性和安全性进行评估，为基于基因编辑的基因调节疗法在湿性AMD的临床转化提供了合适的参考。此外，该研究还证明Nme2Cas9作为体内基因编辑治疗的有效工具。
湿性AMD小鼠模型的基因编辑治疗技术路线
以上研究成果以“Nme2Cas9-mediated therapeutic editing in inhibiting angiogenesis after wet age-related macular degeneration onset”为题发表在Clinical and Translational Medicine期刊上。中山大学生命科学学院为第一署名单位。
来源：中山大学生命科学学院
https://mp.weixin.qq.com/s/UHbGbeVtascE20vb0h2qDg
（3）生态学院储诚进教授团队在植食率的全球纬度格局及其机理研究中取得新进展
植物与植食性昆虫的互作是影响植物群落动态和生态系统功能最为重要的生态过程之一。根据纬度植食假说（Latitudinal herbivory hypothesis），热带地区比高纬度地区的气候更温暖、生长季更长、植食性昆虫的物种多样性和相对多度更高，理论上植物被植食者取食的强度（即植食率）会随纬度升高而逐渐降低，但长期以来不同的研究未能得出一致的结论。
在非生物因子方面，气候可以影响植食性昆虫的物种多样性、相对多度及行为活动，也能影响植物的生理、物候和防御性状，是驱动植物-植食性昆虫互作纬度格局的重要因子。在实际研究中需要综合考虑多个不同气候变量的作用。
在生物因子方面，通常认为热带地区的植物面临着更大的植食者压力，比如植食者的种类更多、植食率更高，因此具有更高防御水平的植物得以被选择。然而另一种可能的情况是，植食率是由植物防御水平所产生的结果，而不是驱动植物防御水平进化的动力。将植物化学多样性和菌根类型这两方面纳入到纬度植食假说的大框架中，有望对这一宏观生态学的热点议题提供新的理解。
本研究基于文献和数据库整合了全球172科1562种植物的2702个植食率数据点，以及气候数据、植物科水平的化学多样性和属水平的菌根类型数据，发现植食率与纬度呈弱单峰关系，即植食率随纬度升高而降低的趋势只出现在中高纬度地区而并未出现在热带地区，仅部分地支持了纬度植食假说。在考虑了取样点海拔的影响，以及排除了不同纬度取样强度差异的影响后，这一结论仍然成立。与预期不符的是，团队发现科水平的植物化学多样性对植食率没有显著正或负的效应，且与纬度无关，说明植物化学多样性对植食率的纬度分布格局没有影响。此外，尽管不同菌根类型的植物在纬度分布格局上的确有所不同，但AM植物、EcM植物和NM植物的植食率并没有显著差异，因此菌根类型对植食率的纬度分布格局也没有显著影响 。相反，植食率的全球纬度格局主要受气候因子驱动。具体而言，年均温 (MAT) 提升了植食率，且MAT在热带地区相对稳定、在中高纬度地区随纬度升高而递减，因此推动了植食率与纬度弱单峰格局的形成；热带地区极高的年降雨量 (MAP) 则降低了该地区的植食率。与此相反，热带地区中度的平均气温日较差（Bio2）、较高的最暖季降雨量（Bio18）和较高的最冷季降雨量（Bio19）则加剧了该地区的植食率。MAT和MAP部分地抵消了上述其他变量的效应，使得团队最终观测到植食率与纬度呈弱单峰格局。
植食率的全球纬度分布格局及其驱动因子。A. 本研究中890个取样地点在生物群系的分布；B. 考虑了海拔效应后的植食率全球纬度格局；C. 气候因子、植物化学多样性和菌根类型对植食率的影响；D. 气候因子、植物化学多样性和菌根类型随纬度变化的趋势
以上研究成果以“Global latitudinal patterns in leaf herbivory are related to variation in climate,rather than phytochemicals or mycorrhizal types”为题发表在综合期刊 National Science Review上，生态学院专职副研究员唐辉博士为论文第一作者，储诚进教授为通讯作者。
来源：中山大学生态学院
https://mp.weixin.qq.com/s/e4NBEIgvwBmMb1IX4LqttQ
（4）材料科学与工程学院彭飞副教授团队在Advanced Materials发表微纳马达在神经调控方面的最新进展
神经干细胞具有自我更新、分化和环境调节的能力，被认为在中风、脑损伤治疗和神经元再生方面很有前景。内源性神经干细胞的激活，吸引着越来越多的研究热情，避免了免疫排斥和外源性细胞移植的伦理问题。然而，如何在原位诱导定向生长和分化仍然是一个主要的挑战。
彭飞副教授团队提出了一种基于自建立的电化学场的非侵入性纯水驱动的Ni-Zn微马达。在Zn端，H+被还原生成H2和Zn2+。Zn2+的逐渐积累产生了浓度梯度和驱动Ni-Zn微马达的自构造电场。有趣的是，与以前的化学驱动微马达相比，Ni-Zn微马达在运动过程中没有产生气泡，从而避免了气体栓塞。微马达可以磁引导和精确接近目标神经干细胞，在定位和可控性方面具有独特的优势。水驱动的Ni-Zn微马达在运动过程中产生Zn2+。Zn2+场和电压门控Ca2+通道的激活，导致细胞内Ca2+的短暂变化，从而激活后期神经干细胞的分化。接近电池后，由于马达自身Zn端到Ni端的浓度梯度，在单个马达上形成自构造的电场。神经干细胞受到Ni-Zn微马达电场的影响，产生生物电信号，这是诱导神经干细胞分化的一个因素。Zn2+还具有促进干细胞增殖、神经发生和神经元分化的作用。因此，本研究有理由认为，微马达释放的Zn2+对维持神经干细胞中的Zn2+稳态具有重要意义。因此，微马达通过电化学场，允许生物电信号与内源性神经干细胞进行交换和通讯，从而允许在体内调节神经元增殖和定向分化。因此，该研究开发了一种结合电和化学效应的非侵入性和持久的神经刺激系统。它使与神经干细胞再生和分化相关的信号通路能够得到持久的激活。有针对性和持久的效果，同时避免严重的术后创伤和并发症。
Ni-Zn微马达的制备及靶向激活神经干细胞和引导细胞分化的示意图
以上研究成果以 “Directed Neural Stem Cells Differentiation via Signal Communication with Ni-Zn Micromotors”发表于Advanced Materials。材料科学与工程学院2021级博士研究生封烨为独立第一作者，材料科学与工程学院彭飞副教授为通讯作者。
来源：中山大学材料科学与工程学院
https://mp.weixin.qq.com/s/p6evP4qiRhS5jW9MgO0llg
（5）测绘科学与技术学院环境遥感团队黄华兵教授等在高分辨率城市建筑高度制图研究中取得新进展
城市建筑物高度作为城市垂直结构的关键参数之一，对定量刻画城市化进程、理解城市气候系统演变等至关重要。目前已有大量面向城市场景的大尺度建筑高度估算研究且大多聚焦于中低分辨率建筑物高度估算，但其难以精细刻画城市高层建筑的形态。由于建筑结构及其空间分布的复杂性和遥感数据的可用性，实现高分辨率、高精度的城市建筑高度制图一直是一个挑战。
针对上述问题，中山大学环境遥感团队综合考虑国产高分七号（GF-7）立体影像与建筑物高度之间的对应关系，发展了一套结合深度学习方法和摄影测量技术的建筑物高度自动化估算方法，估算了全国6大典型城市的建筑高度。该方法结合GF-7后视多光谱影像进行建筑物提取，并将GF-7前视、后视全色影像用于生成高质量数字表面模型（DSM），在此基础上，结合建筑物轮廓数据和DSM数据实现建筑物高度估算。方法核心是利用深度学习方法（StereoNet）和摄影测量技术生成高质量DSM，以此提高建筑物高度估算精度。
该研究提取并估算超70万栋建筑物，研究结果精细刻画建筑物的空间分布及其高度信息。结合深圳、香港机载激光雷达数据进行精度验证，均方根误差（RMSE）分别为6.72米和4.06米。结合建筑物层数数据对天津、兰州、重庆、宁波和广州的建筑高度估算结果进行精度验证，RMSE范围在5.32米至8.06米之间。与基于半全局匹配（SGM）算法的建筑高度估算研究相比，本研究能够生成更高质量的DSM，并改进高层、超高层建筑物低估现象。
建筑物提取与高度估算技术路线图
以上研究成果以“Leveraging Chinese GaoFen-7 imagery for high-resolution building height estimation in multiple cities”为题发表于遥感领域期刊Remote Sensing of Environment。测绘科学与技术学院2022级博士研究生陈佩敏为论文的第一作者，黄华兵教授为论文的通讯作者。
来源：中山大学测绘科学与技术学院
https://mp.weixin.qq.com/s/tWJ-7yGL9JqQZfzeR6K-pQ
（6）医学院赵文婧/牟相宇团队揭示肠道诱炎细菌在脑血管疾病中的潜在作用与机制
心脑血管病是造成我国居民死亡的首要原因。脑小血管病是导致脑卒中与痴呆的最主要原因之一，而CADASIL是最为常见的遗传性脑小血管病。CADASIL多发于中年，其发生发展为人体自身基因与环境因素共同调控；但因其发病隐秘，不易诊断且预后欠佳，给人民健康与社会经济带来沉重的负担。因此，针对CADASIL在内的脑小血管病的早筛早诊早疗的理论研究与技术开发具有重大意义。
肠道微生物组被称为人体的“第二基因组”，它作为最重要的环境因素（非遗传因素）之一已被证明可通过免疫系统、神经系统以及内分泌系统影响多种神经与精神类脑疾病的发生发展以及预后。肠道微生物群落的组成与功能改变被证实与肌萎缩侧索硬化症（俗称渐冻症）、孤独症谱系障碍、抑郁、帕金森症、阿尔兹海默症等密切相关。近年来脑肠轴研究已成为前沿热点方向，为了探究肠道微生物组在CADASIL中的潜在作用，研究团队对脑小血管疾病CADASIL患者和健康家属对照的粪便及血清样本展开了多组学研究。宏基因组结果显示，患者的肠道菌群中惰性真杆菌（Eubacteriumsiraeum）、埃氏巨球形菌（Megasphaeraelsdenii）、可变梭杆菌（Fusobacteriumvarium）等7种细菌的丰度在患者组中显著偏高，而粪罗氏菌（Roseburiafaecis）、挑剔真杆菌（Eubacteriumeligens）等3种细菌的丰度显著偏低。细菌基因功能通路分析表明，γ-氨基丁酸（GABA）相关代谢通路在患者的肠道菌群中显著富集；血清代谢组和神经递质检测结果也表明，谷氨酸/γ-氨基丁酸（Glu/GABA）比例在患者中显著偏高。研究者进一步分析了GABA相关代谢通路中的5个酶，发现GABA氨基转移酶的丰度在患者组中显著偏高，并且E.siraeum和M. elsdenii对该酶的丰度起到了重要的贡献作用。以上发现暗示E. siraeum和M. elsdenii可能通过调节Glu/GABA比例进而影响CADASIL的表型。
随后，研究团队发现患者血清中的细胞因子（IL-1β，IL-6，TNF-α，CCL2，CXCL16）水平显著上升。细胞实验进一步表明，F. varium激活了巨噬细胞的NLRP3-caspase-8依赖的炎症小体，从而导致IL-1β水平的升高。上述结果表明宿主基因（第一遗传物质）可以影响其对微生物的易感性；反过来，肠道微生物（第二遗传物质）亦可参与影响疾病的发生发展。综上，该研究从临床问题出发，通过多组学技术挖掘潜在的有害与有益微生物菌种，并通过细胞与动物模型验证其作用与机制，为脑小血管病CADASIL的诊断与干预技术的研发奠定了重要基础。
肠道微生物参与CADASIL的发生发展
以上研究成果以“Gut microbes exacerbate systemic inflammation and behavior disorders in neurologic disease CADASIL”为题发表在微生物组学期刊Microbiome上。中山大学医学院为该研究论文的第一完成单位，医学院刘胜博士、郭扬博士为该论文的共同第一作者，医学院赵文婧教授、牟相宇副教授为该论文的共同通讯作者。
来源：中山大学医学院
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