背景：
肠道激素在多个代谢活跃组织(包括胰腺、肝脏、脂肪组织、肠道和中枢神经系统)中协调关键的生理过程，使其成为治疗肥胖和2型糖尿病的有吸引力的治疗靶点。大多数肠道激素来源于肠内分泌细胞，但来源于其他肠上皮细胞类型的生物活性肽也与代谢调节有关，可以被认为是肠道激素。深入了解肠道内分泌系统介导的复杂器官间串扰是设计基于或靶向肠道激素及其受体的更有效药物的先决条件，并将其治疗潜力扩展到肥胖和糖尿病以外。
简介：
2023年8月25日，来自英国剑桥大学代谢科学代谢研究实验室的Fiona M. Gribble教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 65.1）杂志上发表题为“The intestine as an endocrine organ and the role of gut hormones in metabolic regulation”的文章[1]。在这篇文章中，作者介绍了参与代谢调节的肠道激素，并讨论了它们在胃肠道系统及其外的作用。
主要结果：
肠内分泌细胞（EECs）和肠道激素。
EECs沿胃肠道上皮广泛分布。它们包含了一系列不同类型的细胞，这些细胞在各种刺激下合成和分泌激素的组合。EECs可分为两大类:一种是释放血清素的肠色素细胞，主要受机械和刺激性刺激激活;另一种是释放肽的EECs，至少在小肠中，似乎主要对吸收的营养物质起反应。
肽释放EECs最初是根据单一激素的染色来分类的。然而，现在已经确定，肠道激素通常是共表达的，不同EEC亚型的分泌组有很大的重叠。EECs的激素表达谱也存在区域差异，大多数激素以不同浓度存在于胃肠道粘膜的不同区域。例如，胰高血糖素原的裂解产物GLP1主要存在于远端小肠和结肠中，而葡萄糖依赖性胰岛素性肽(GIP)则相反，主要位于十二指肠。肠道特定区域的激素产生与激素的功能作用和它所响应的感觉输入有关。
营养调节的EEC活性。
大多数EEC是开放型细胞，这意味着它们的顶端表面有微绒毛延伸到肠腔，基底外侧表面负责在刺激下通过胞吐释放分泌颗粒。因此，这些细胞与消化和吸收的营养物质直接接触，使它们处于产生肠道激素反应的理想位置，这些激素反应将营养吸收的变化传达给身体的其他部分。EECs的化学感应能力归因于它们表达一系列感觉转运蛋白、离子通道和受体，这些表达解释了它们对各种营养刺激(包括葡萄糖、消化脂质、碳水化合物和蛋白质)以及非营养刺激做出反应的能力。
G蛋白偶联受体(GPCRs)可以检测到广泛的营养和非营养刺激，EECs以不同的方式表达一系列GPCRs，这些GPCRs主要位于其基底外侧表面，并检测胆汁酸、游离脂肪酸(FFAs)和氨基酸在上皮层的消化和吸收。与肠道激素释放密切相关的GPCRs包括胆酸受体GPBAR1，对芳香氨基酸有反应的钙感应受体CASR，以及各种脂质感应受体，包括长链FFA受体FFA1和FFA4，短链脂肪酸受体FFA2和FFA3，以及单酰基甘油受体GPR119。
肠道激素不是由EECs产生的。
肠道激素GDF15、FGF19(小鼠中为FGF15)、观音素和尿尿素不是由EECs产生的，而是由肠细胞和其他上皮细胞产生的。这些激素的生物合成和释放的途径相对来说知之甚少。尽管EECs衍生的肽激素是通过激素原转化酶的活性产生的，这些酶共同储存在囊泡中，在分泌刺激下与细胞膜融合，但在其他细胞类型中，激素的产生似乎不涉及传统的囊泡激素原转化酶和受调节的囊泡分泌。这些激素的生物合成与它们的mRNA水平有关，mRNA对特定刺激有反应。FGF19(小鼠中的FGF15)的表达仅限于回肠末端，并通过核法内甾体受体FXR被胆汁酸上调。
肠道激素的胃肠道作用。
肠道激素控制许多胃肠道功能，包括协调对食物摄入的反应，并确保摄入的食物被有效消化和吸收。EECs可以检测肠道内容物的化学成分和局部营养吸收速率，以及它们释放的激素控制过程，如胃酸分泌、胃排空、胆囊收缩、胰腺酶和电解质分泌、肠道运动和上皮屏障功能。
肠道激素对其他器官的影响。
内分泌胰腺。
肠促胰岛素效应。肠促胰岛素是一种肠道激素，能在饭后刺激胰岛素的分泌。GLP1和GIP是两种主要的肠促胰岛素，占饭后胰岛素分泌的70%。肠促胰岛素对葡萄糖刺激的胰岛素释放的影响可以通过以下事实证明:尽管血糖浓度相同，口服葡萄糖摄入比静脉注射葡萄糖(不刺激肠促胰岛素释放)引起更多的胰岛素分泌——这种效应被称为肠促胰岛素效应。在生理上，肠促胰岛素调节对碳水化合物摄入的反应，并确保健康的餐后葡萄糖耐量，而不管摄入的葡萄糖负荷如何。
胰高糖素分泌。虽然GLP1和GIP都刺激胰岛素分泌，但它们对胰腺α-细胞分泌胰高血糖素的作用相反。GIP刺激胰高血糖素分泌，而GLP1抑制胰高血糖素分泌;有证据表明，GLP1对胰岛素和胰高血糖素分泌的相反作用都有助于降低血糖。尽管GLP1受体在人α-细胞中的表达非常低，但在蛋白水平和mRNA水平上，一些证据表明GLP1通过激活GLP1受体介导的内在(非旁分泌)途径抑制α-细胞。在该模型中，cAMP的小幅升高是由于表达的GLP1受体受到刺激而引起的，cAMP的小幅升高仅足以激活PKA，而不足以激活低亲和力的cAMP传感器EPAC2。随后，PKA依赖性的P/Q型Ca2+通道磷酸化降低了它们的活性，从而减少α-细胞的胞外增殖，从而减少胰高血糖素的分泌。
其他肠道激素。其他影响胰腺内分泌的肠道激素包括CCK(影响β细胞凋亡和有丝分裂原生成)、胃泌素(影响胰岛新生)和胃饥饿素(影响β细胞再生和抑制胰岛素分泌)。然而，对这些激素的研究是有限的，它们的治疗潜力尚未得到充分的探索。
脑。
肠脑轴包括传入和传出神经，胃肠道和中枢神经系统之间的内分泌激素和营养信号;下丘脑核和后脑是检测和整合这些外周信号的主要中心。肠脑轴的扰动已在多种疾病中被确定，包括炎症性和功能性胃肠道疾病以及饮食失调。
肠道向大脑发送有关膳食营养摄入状态的实时信号，肠道激素是肠道和大脑之间复杂相互作用的主要媒介，这些相互作用是潜在的饱腹感(两餐之间不饿的感觉)和饱腹感(一餐结束时吃饱的感觉)。许多肠肽及其受体也在中枢神经系统中表达，并调节中枢回路，包括那些与食欲有关的中枢回路。中枢神经系统中的这种表达可能会使涉及肠道激素受体药理或整体遗传操纵的研究的解释复杂化，因为结果可能归因于中枢神经系统回路的影响，而与肠道分泌的激素无关。
在结节神经节中具有胞体并投射到孤立束核(NTS)的传入迷走神经神经元是介导肠道激素对食物摄入影响的主要途径。EECs与传入迷走神经和内脏神经末梢通过局部升高的肠道激素水平进行交流，也可能通过突触连接。循环的肠道激素到达心室周围器官(例如，脑后区和正中隆起区)和邻近的核(分别是下丘脑的NTS和弓状核)，与这些信号汇合以调节摄食行为。
结论和展望：
胃肠道内分泌系统协调一系列复杂的事件，控制从局部吸收、肠道运动和分泌到胰岛素和胰高血糖素释放、肥胖和食物摄入的调节过程。肠道和代谢活性组织之间双向通讯的改变与几种代谢性疾病有关。肠道激素如何与这个复杂的调节网络相互作用正变得越来越清楚，但需要继续的研究来完全解码这个网络。
基于我们对由肠道激素调节的代谢途径的理解，通过联合靶向多种肠道激素受体来利用其翻译潜力的策略，通过开发创新的、微创的和耐受性良好的治疗方法，为治疗2型糖尿病和肥胖提供了很大的希望。这些方法的价值已经被基于GLP1的双重和三重激动剂治疗的临床试验的积极结果所证明。这一领域的快速发展可能会完善现有的见解，解决关键的机制问题，揭示由肠道激素控制的许多信号通路中的哪一条可以成功地靶向治疗2型糖尿病和肥胖，并推广基于肠道激素的药物用于其他代谢紊乱。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-023-00830-y
参考文献：
[1] Bany Bakar R, Reimann F, Gribble FM. The intestine as an endocrine organ and the role of gut hormones in metabolic regulation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Aug 25. doi: 10.1038/s41575-023-00830-y. Epub ahead of print. PMID: 37626258.
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