Cell Stem Cell: 肾上腺素能神经通过3型固有淋巴样细胞IL-22信号调节肠道再生

导读

肠上皮具有较高的固有周转率，肠上皮的精确更新依赖于微环境。肠道由一个密集的外周神经网络支配，它控制着肠道生理的各个方面。然而，神经元在调节上皮细胞再生中的作用在很大程度上仍不清楚。在这里，我们研究了肠道支配的肾上腺素能神经在辐射(IR)诱导的损伤后上皮细胞修复中的作用。我们观察到IR后小肠内肾上腺素能神经密度增加，而化学去肾上腺素能神经损害上皮再生。单细胞RNA测序实验显示，失神经动物IR后IL-22信号减少。结合药理学和遗传学工具，我们证明了b-肾上腺素能受体信号驱动IR后3型固有淋巴样细胞(ILC3s)产生IL-22，进而促进上皮再生。这些结果定义了一个对肠道再生很重要的肾上腺素能ILC3轴。

论文ID

题目：Adrenergic nerves regulate intestinal regeneration through IL-22 signaling from type 3 innate lymphoid cells

译名：肾上腺素能神经通过3型固有淋巴样细胞IL-22信号调节肠道再生

期刊：Cell Stem Cell

IF：23.9

发表时间：2023.8.13

通讯作者单位:美国基因技术公司

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.07.013

主要内容

干细胞有规律地增殖和分化，沿着隐窝-绒毛轴产生不同类型的短期细胞，以维持屏障内环境的稳定。肠道上皮具有在感染、炎症或辐射(IR)等损伤后快速再生的显著能力。在小鼠身上，肠道可以从12GyIR全身剂量中恢复，这是导致骨髓衰竭的致命剂量。长期以来，人们一直有兴趣了解IR暴露后肠道如何恢复，以降低腹部癌症放射治疗后放射性肠炎的风险。包括干细胞在内的健康上皮的恢复被认为是由与上皮细胞密切接触的微环境的各个部分推动的，这些上皮细胞包括成纤维细胞、肌肉、免疫细胞、内皮细胞、神经胶质细胞和神经元。这些细胞中的许多类型都可以被激活以产生分泌因子，这些因子有助于在损伤后驱动上皮再生。

肠道微环境中的多种细胞类型对肠道细胞的动态平衡和损伤后的修复起着重要作用。虽然肠是周围神经支配最多的器官，肠隐窝周围有致密的神经纤维网络，但神经元在调节上皮再生中的作用尚未明确。特别是，具有不同神经化学特性的神经元是否参与了再生过程尚不清楚。先前的研究表明，在葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎模型中，肾上腺素能神经通过限制免疫细胞外溢和促进IL-10的产生来减轻炎症，并对HELMINH感染的2型炎症进行负向调节。在本研究中，我们发现肾上腺素能神经通过IL-22信号调节IR诱导的上皮损伤后的再生反应。这些发现表明，肾上腺素能神经元是肠道微环境的关键部分，有助于上皮细胞的修复。

IR损伤后肠内肾上腺素能神经密度增加

在不同病理条件的患者中，已观察到肠内周围神经的可塑性。例如，肾上腺素能神经元标记物在克罗恩病患者的肌间神经丛中上调。在肠炎患者中，表达感觉神经传入的瞬时受体电位香草样物质-1(TRPV1)的密度增加。同样，我们在这里显示，在IR诱导的上皮损伤后，肠内肾上腺素能神经密度增加。与此观察一致，我们发现IR后微环境中一些神经营养因子和轴突引导分子的转录增加。这些神经营养因子的细胞来源及其与外周神经元相互作用的机制仍有待确定。除了神经可塑性的变化外，我们还观察到肠神经交感神经节对IR的反应增加。由于交感神经系统主要由传出神经元组成，其活动是由中枢神经系统自上而下的信号驱动的，因此与IR后上皮细胞损伤相关的激活交感神经元的信号也可以通过肠道微环境中的其他类型的细胞传递到大脑，包括迷走神经传入神经元和免疫细胞。这种肠脑交流的机制仍有待实验探索。

ScRNA-seq显示IR后失神经上皮细胞成分的差异

IL-22在肠道屏障的维持和再生中起重要作用，其调节失调与炎症性肠病有关。IL-22水平在动态平衡条件下很低，在损伤后强烈诱导，正如我们的研究和其他类型的肠道损伤模型所显示的那样。IL-22信号的急性激活通过诱导TA细胞的增殖、Paneth细胞的分化以及抗菌肽和粘液的产生来促进肠上皮的修复。然而，修复后IL-22信号的长时间激活是不可取的，因为IL-22还可以抑制Wnt信号，增加上皮通透性，促进肿瘤发生。因此，了解损伤后IL-22的产生是如何动态调节的非常重要。ILCs是小鼠肠道中IL-22的主要细胞来源之一，位于隐窝下的隐窝中。以往的研究表明，ILCs与神经元和神经胶质细胞密切接触，可以对神经或神经胶质衍生因子做出反应，调节IL-22的产生。肠25、26的整体成像显示，在粘膜下和隐窝基底区有明显的肾上腺素能神经支配，ILC也在那里居住，这表明肾上腺素能信号在调节ILC功能中可能发挥作用。事实上，我们在这里发现，在IR后，去肾上腺素能动物的肠道中IL-22的产生被下调。此外，药物和基因阻断的b-肾上腺素能受体减少了ILC3产生的IL-22。这些发现强调了参与调节IL-22产生的肾上腺素能ILC3轴。

心得安等B-受体阻滞剂被大量开出用于控制血压，但可能会引起胃肠道副作用。虽然我们没有看到对肠道稳态的任何短期影响，但这种毒性可能与心得安治疗导致肠道干细胞中Lgr5水平下降的观察结果有关。对神经器官串扰的持续研究将为减轻神经药物的副作用提供策略。神经细胞已被证明与各种免疫和基质细胞类型进行通信，以防止组织损伤和恢复自身稳定。绘制神经免疫相互作用的连接组及其潜在的分子和细胞基础可能为设计下一代治疗屏障功能障碍的疗法提供洞察力。

IL-22介导肾上腺素能神经对肠道再生的影响

总结

在这项研究中，研究者确定了肾上腺素能神经在肠道再生中的作用。为了确定肠道肾上腺素能神经元的作用，我们依赖于一种高度特异和被广泛接受的化学去神经方法，使用60HDA。目前，外周肾上腺素能神经元的有效消融无法通过遗传方法实现，而不会因脑多巴胺能神经元枯竭而引起严重的副作用。肠道的肾上腺素能神经支配来自交感神经元和一小部分肠神经元。然而，我们使用的工具，包括化学去神经和肾上腺素能信号的药物和遗传阻断，不能让我们明确区分这两个群体的功能，因为他们有共同的神经化学特征。为了充分研究这两个神经群体的个体功能，需要更先进的基因工具来对这两个神经群体进行差异标记，或者以高效和空间受限的方式针对这两个群体的基因传递方法。虽然scRNA-seq表明肠上皮细胞不表达b-肾上腺素能受体，但我们不能排除上皮细胞上存在低水平的b-肾上腺素能受体的可能性。一种上皮细胞特异性b-肾上腺素能受体KO小鼠模型将有助于研究肾上腺素能神经是否也能直接影响肠上皮细胞。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.07.013

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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