Molecular Cell：溶酶体胱氨酸通过半胱氨酸应激反应控制癌症的铁死亡敏感性

原文题目：Lysosomal cystine governs ferroptosis sensitivity in cancer via cysteine stress response

通讯作者：Shu-Bing Qian

隶属单位：康奈尔大学生物医学和生物科学研究生院

DOI：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.08.004

细胞通过胞质翻译重编程和核转录适应维持细胞内氨基酸稳态。在氨基酸限制下，整合应激反应（ISR）通常通过一般对照不可抑制2（GCN2）激酶诱导。活化的GCN2磷酸化真核起始因子2α（eIF2α），导致翻译重编程，抑制一般蛋白质合成，但矛盾地增加信使RNA（mRNA）子集的翻译。在哺乳动物细胞中，ISR期间选择性翻译的最显着例子是激活转录因子4（ATF4），这是一种bZip转录因子，可促进参与抗氧化反应和氨基酸生物合成和运输的基因的表达。值得注意的是，ATF4是许多癌细胞的存活因子，高ATF4表达通常与预后不良有关。

人们普遍认为，ATF4表达的主要调节是通过对预先存在的mRNA的翻译控制。然而，ATF4的转录调控仍然令人惊讶地模糊不清。研究人员目前对氨基酸反应的理解主要是由基于完全氨基酸饥饿的研究驱动的。目前尚不清楚单个氨基酸剥夺是否触发常见的ISR或引发独特的细胞反应。半胱氨酸是一种半必需氨基酸，是合成蛋白质和许多细胞内代谢物所必需的，例如谷胱甘肽（GSH），一种主要的细胞抗氧化剂。

半胱氨酸主要以胱氨酸的形式存在于细胞外空间中，并通过胱氨酸-谷氨酸抗转运系统X主动转运到细胞中。一旦进入细胞，每个胱氨酸被还原为两个半胱氨酸分子。尽管半胱氨酸在蛋白质合成和氧化还原稳态中起着至关重要的作用，但它令人惊讶地保持在细胞质中的低水平。大部分半胱氨酸通过MFSD12（主要促进超家族结构域包含12）导入溶酶体，其功能与溶酶体V-ATP酶泵耦合。溶酶体胱氨酸可通过转运蛋白胱氨酸（CTNS）动员以提供细胞内半胱氨酸，其功能丧失突变导致溶酶体贮积症胱氨酸病。

半胱氨酸和胱氨酸通常被认为是代谢功能的同义词，但对半胱氨酸和胱氨酸之间的生理循环如何促进一般氨基酸反应知之甚少。半胱氨酸耗竭导致铁死亡，铁死亡是一种过氧化驱动和铁催化的非凋亡细胞死亡形式。最近的研究揭示了细胞质和线粒体中铁死亡的关键调控途径，如GSH过氧化物酶4（GPX4）所示，铁死亡抑制蛋白1（FSP1），和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）。尽管溶酶体已成为氨基酸代谢的信号枢纽，

溶酶体胱氨酸在铁死亡中的作用仍然是一个基本的知识空白。诱导性铁死亡已被用于癌症治疗，许多铁死亡调节剂的治疗潜力进行了测试。然而，适应性ATF4反应不可避免地抵消了铁死亡在癌症中的有效性。因此，如果治疗性半胱氨酸干预可以与适应性ATF4诱导解耦，则非常理想。更好地了解半胱氨酸应激反应将有助于癌症选择性铁死亡的合理设计。

研究人员的工作表明，半胱氨酸和胱氨酸在代谢调节中不是同义词。虽然胞质半胱氨酸有助于蛋白质和抗氧化剂的合成，但溶酶体胱氨酸介导适应性应激反应。半胱氨酸撤出后，溶酶体胱氨酸通过CTNS动员以减轻半胱氨酸短缺。这一特征可能解释了半胱氨酸对GCN2和mTOR等营养信号通路的不敏感性，尽管半胱氨酸是细胞内最不丰富的氨基酸。

只有当溶酶体胱氨酸外排被阻断（例如，通过CTNS敲低）时，半胱氨酸饥饿才会抑制整体蛋白质合成。由于许多其他氨基酸（例如亮氨酸）是mTOR的有效调节因子，因此它们的缺乏会引发强大的一般氨基酸反应。可以想象，完全氨基酸饥饿会损害独特的半胱氨酸应激反应。与一般氨基酸反应不同，半胱氨酸应激反应与GCN2 / eIF2α磷酸化途径无关。以前的研究报告了在硫氨基酸限制的动物中的类似发现。研究人员证明半胱氨酸应激反应的特征在于ATF4的转录上调。作为氨基酸稳态的主要调节剂，ATF4通过调节氨基酸合成基因及其转运蛋白的表达来保护细胞免受营养匮乏，以确保营养物质的持续供应。

也许最令人惊讶的发现是介导半胱氨酸应激反应的溶酶体 - 细胞核信号通路。研究人员发现AhR是转录因子碱性螺旋环螺旋超家族的成员，在溶酶体胱氨酸耗竭时被激活。AhR被称为混杂受体，因为它倾向于与具有不同化学特性的各种外源性和内源性配体结合。非靶向代谢组学揭示了对溶酶体胱氨酸短缺的反应过度激活的犬尿氨酸途径。犬尿氨酸途径与色氨酸代谢有关。以前的研究报告， 来自大肠杆菌的色氨酸合酶催化来自吲哚和半胱氨酸的色氨酸生物发生。降低胱氨酸可能驱动哺乳动物细胞中的色氨酸降解。支持这一观点，非靶向代谢组学还发现了许多色氨酸副产物，如5-HIAA，ITE和靛蓝素。像犬尿氨酸代谢物一样， 许多色氨酸产品是有效的 AhR 激活剂.因此，AhR信号通路感知更广泛的细胞内代谢物，形成新的溶酶体 - 细胞核通讯层。

半胱氨酸是铁死亡的有效调节剂，许多铁死亡诱导剂会干扰半胱氨酸代谢。然而，溶酶体胱氨酸的作用在很大程度上被忽视了。由于溶酶体胱氨酸控制半胱氨酸应激反应，适应性ATF4诱导有望抵消诱导的铁死亡。这种机制为为什么工程半胱氨酸降解酶囊肿（e）inase在体内对肿瘤消退的疗效有限提供了潜在的解释。值得注意的是，上调的ATF4使肿瘤在不利条件下进展。因此，为了最大限度地提高癌症中的铁死亡，重要的是尽量减少适应性半胱氨酸反应。通过促进细胞内的半胱氨酸到胱氨酸循环，可以在不诱导半胱氨酸应激反应的情况下实现半胱氨酸消耗。CysRx的开发不仅证实了溶酶体胱氨酸在半胱氨酸反应中的调节作用，而且还提供了一个mRNA工程平台，可以在没有总营养扰动的情况下饿死癌细胞的特定氨基酸。因此，CysRx充当胞质半胱氨酸海绵和溶酶体胱氨酸垃圾箱。虽然前者使半胱氨酸消耗最大化，但后者阻断了适应性半胱氨酸反应。作为原理证明，脂质纳米颗粒形式的CysRx给药有效地诱导了体内肿瘤铁死亡。鉴于AhR在免疫反应中的广泛功能，研究人员设想CysRx通过细胞内营养重编程为各种人类疾病提供了一种有前途的治疗方法。

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