背景
除了在食物的消化和吸收中发挥作用外，胃肠道还是一个主要的内分泌器官，产生大量具有生物活性的肽和胺，来作为胃肠道激素。肠道的大多数内分泌活动来自被称为肠内分泌细胞 (EECs)的特殊上皮细胞，这些细胞散布于从胃到直肠的胃肠道黏膜。EECs约占肠上皮细胞总数的1%，并分泌约20种生物活性激素来响应各种刺激，包括饮食相关的刺激、微生物产物、营养状态的变化和神经激素信号。这些特征意味着，就大小、内分泌细胞总数和释放激素的广度而言，肠道是人体最大的内分泌系统。此外，内分泌因子包括生长分化因子15 (GDF15)、成纤维细胞生长因子19 (FGF19；小鼠中的FGF15)、鸟苷和尿鸟苷由肠上皮内的非肠内分泌细胞产生。
简介
2023年8月25日，来自英国剑桥大学的Rula Bany Bakar及其团队在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 65.1)杂志上发表名为The intestine as an endocrine organ and the role of gut hormones in metabolic regulation的研究[1]。肠道激素在多种代谢活跃的组织中协调关键的生理过程，包括胰腺、肝脏、脂肪组织、肠道和中枢神经系统，使其成为肥胖和2型糖尿病治疗中有吸引力的治疗靶点。大多数胃肠激素来源于肠内分泌细胞，但来源于其他肠上皮细胞类型的生物活性肽也与代谢调节有关，可以被认为是肠道激素。但来源于其他肠上皮细胞类型的生物活性肽也与代谢调节有关，并将其治疗潜力扩展到肥胖和糖尿病之外。在这篇综述中，我们概述了参与代谢调节的肠道激素，并讨论了它们在胃肠道系统及其他方面的作用。
研究亮点
1、胃肠道作为重要的内分泌器官，释放多种肠道激素，调节营养物质吸收、胰岛素释放和食欲等生理功能。
2、肠道激素由多种肠内分泌细胞 (EECs)和非肠内分泌细胞产生，它们对不同的刺激产生不同的反应，并分泌特定的激素组合。
3、EECs通过一系列的感觉转运体、离子通道和受体感知不同的营养和非营养刺激，使它们成为营养吸收和肠道激素反应之间的有效连接。
4、来自EECs以外细胞的肠道激素的生物合成和释放途径知之甚少，这是一个潜在的进一步研究领域。
5、全面了解肠道激素，它们与其他器官的相互作用及其复杂的调节机制，有助于识别新的治疗模式，并扩展肠道激素的治疗潜力。
主要结果
肠道激素协调胃肠道内外一系列深刻和持续的生理过程，从对营养吸收的局部控制和对肠道生长、肠道动力和液体分泌的调节，到对胰岛素释放、脂肪细胞功能和食物摄入的远程调控 (图1)。这些胃肠激素信号过程可以作为治疗的目标；例如，胰高血糖素样肽2 (GLP2)受体激动剂用于治疗短肠综合征，胰高血糖素样肽1 (GLP1)受体激动剂用于控制2型糖尿病病 (T2DM)和肥胖症。此外，可以使用基于激素的药物组合来最大限度地获益，同时最大限度地减少不良反应。
营养调控的EEC活性
大多数EECs是开放型细胞，这意味着它们的顶端表面具有延伸到肠腔的微绒毛，而基底外侧表面负责在刺激时通过胞吐作用释放分泌颗粒。因此，这些细胞与消化和吸收的营养物质直接接触，使它们处于理想位置，从而产生肠道激素反应，将营养吸收的变化传递给身体其他部位。EECs的化学感受能力归因于它们表达一系列的感觉转运蛋白、离子通道和受体，这解释了它们对各种营养刺激(包括葡萄糖、消化的脂质、碳水化合物和蛋白质)和非营养刺激(如胆汁酸、胃肠激素、肠神经递质、微生物产物和炎性细胞因子)作出反应的能力。
G蛋白偶联受体 (GPCRs)可以检测到广泛的营养和非营养刺激，EECs差异表达一系列的GPCRs，这些GPCRs主要位于EECs的基底外侧表面，并在其上皮层的消化和吸收过程中检测到胆汁酸、游离脂肪酸和氨基酸。与肠道激素释放强相关的GPCRs包括胆汁酸受体GPBAR1、对芳香族氨基酸做出反应的钙敏感受体CASR和多种脂质敏感受体，包括长链FFA受体FFA1和FFA4、短链脂肪酸受体FFA2和FFA3以及单酰基甘油受体GPR119 (图2)。
相比之下，葡萄糖通过顶端膜上的钠-偶联葡萄糖转运体SGLT1被吸收后激活EECs。SGLT1介导的钠离子与葡萄糖的共转运直接触发质膜去极化，进而激活电压门控钙通道。由此产生的钙内流进一步使EEC质膜去极化，并启动分泌颗粒释放 (图2)。
肠道激素的胃肠道作用
肠道激素控制许多胃肠道功能，这些功能涉及协调对食物摄入的反应，并确保摄入的食物被有效消化和吸收。EECs检测管腔内容物的化学成分和局部营养吸收速率，以及它们释放的激素控制过程，如胃酸分泌的调节、胃排空、胆囊收缩、胰酶和电解质的分泌、肠动力和上皮屏障功能。
肠道激素对其他器官的影响
内分泌胰腺：肠促胰岛素效应。肠促胰岛素是一种刺激餐后胰岛素分泌的肠道激素。GLP1和GIP是两种主要的肠促胰岛素，在餐后胰岛素分泌中占70%。肠促胰岛素对葡萄糖刺激的胰岛素释放的影响通过以下事实得到证明：尽管血糖浓度相同，但口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖 (不刺激肠促胰岛素释放)引起更大的胰岛素分泌，这种效应称为肠促胰岛素效应。在生理学上，肠促胰岛素调节对碳水化合物摄入的反应，并确保健康的餐后葡萄糖耐量，而不管摄入的葡萄糖负荷。
脂肪组织：脂肪细胞是哺乳动物体内主要的燃料储存室，对其调节可产生重要的代谢结果。在肠内分泌激素中，GIP与脂肪细胞功能的关系最为密切。几项研究提示，GIP促进白色脂肪组织 (WAT)中的脂质储存，包括在大鼠中观察到的GIP通过增加脂肪组织的葡萄糖摄取、葡萄糖的从头生成和FFAs再酯化为甘油三酯来支持脂肪组织中的脂质储存，以及在小鼠中观察到的GIP受体敲除可防止饮食诱导的肥胖。
大脑：肠-脑轴包括胃肠道和中枢神经系统之间的传入和传出神经、内分泌激素和营养信号；下丘脑核和后脑作为检测和整合这些外周信号的主要中心。目前已在多种疾病 (包括炎症性和功能性胃肠病以及进食障碍)中发现肠-脑轴的紊乱。
结论及展望
胃肠内分泌系统协调了一系列复杂的事件，这些事件控制了从局部控制吸收、肠道运动和分泌到调节胰岛素和胰高血糖素释放、肥胖和食物摄入的过程。肠道和代谢活性组织之间双向通讯的改变与几种代谢性疾病相关。肠道激素如何与这一复杂的调节网络相互作用越来越清楚，但仍需后续研究来完全解码这一网络。
基于我们对受肠道激素调节的代谢通路的理解，通过联合靶向多个肠道激素受体来利用其转化潜能的策略，通过开发创新、微创和良好耐受性的治疗方法，为2型糖尿病和肥胖的治疗带来了巨大的希望。基于GLP1的双联和三联激动剂疗法的临床试验取得了积极的结果，证明了这些方法的价值。该领域的快速发展有可能完善现有的认识，解决关键的机制问题，揭示哪些由肠道激素控制的信号通路可以成功地用于治疗2型糖尿病和肥胖，以及推广基于肠道激素的药物用于治疗其他代谢紊乱。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41575-023-00830-y
参考文献
1.Bany Bakar Rula,Reimann Frank,Gribble Fiona M,The intestine as an endocrine organ and the role of gut hormones in metabolic regulation.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, undefined: undefined.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
