Molecular Cell：SYK和ZAP70的发育分区可预防自身免疫和癌症

原文题目：Developmental partitioning of SYK and ZAP70 prevents autoimmunity and cancer

通讯作者：Markus Müschen

隶属单位：耶鲁大学医学院耶鲁癌症中心分子和细胞肿瘤学中心

DOI：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.03.043

B细胞受到中央公差检查点的约束，并严格选择中等水平的B细胞受体（BCR）信号强度。根据 B 细胞选择的金发姑娘原理，低于最小阈值的衰减（例如，非功能性 BCR）和超过最大阈值的过度（例如，来自自身反应性 BCR 或致癌信号分子）都会触发阴性选择以消除缺陷或致病性 B 细胞。

SYK是最近端的酪氨酸激酶，它启动BCR信号传导以激活两个不同的下游信号通路，即Ca2+通过 BLNK、BTK 和 PLCγ2 和通过CD3和PIK19AP3磷酸化。T细胞表达结构相似的酪氨酸激酶，CD3ζ链相关蛋白70 kDa（ZAP70），其在启动T细胞受体（TCR）的近端信号传导中与SYK类似。与SYK相比，ZAP70具有固有的弱酪氨酸激酶活性。支持SYK和ZAP70在B细胞和T细胞个体发生中的不同作用，Zap70−/−小鼠显示T细胞发育停滞，而Syk的缺失会导致B细胞发育严重受阻。这些发现表明，SYK和ZAP70可能分别在功能上适应B细胞和T细胞发育的谱系特异性环境。

许多观察表明，在淋巴恶性肿瘤中，SYK到B细胞和ZAP70到T细胞的分离不太严格。例如，在侵袭性外周T细胞淋巴瘤。相反，ZAP70在约一半的慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）患者中表达，并且在其他B细胞恶性肿瘤。在CLL中，ZAP70患者的临床结局较差，并表达未突变的Ig V+H区域基因，通常表达自身反应性 BCR 。ZAP70在B-CLL细胞，但对这种激酶如何促进B-CLL中的致癌BCR信号传导以及为什么B细胞会获得额外激酶的表达知之甚少。在这项研究中，研究人员证明了ZAP70的表达广泛发生在多个B细胞恶性肿瘤中。在这些疾病中，ZAP70 将致癌 BCR 信号从 Ca 转移2+-NFAT信号传导到PI3K激活，因此由于慢性BCR刺激，逃脱了B细胞无能和负选择。研究人员建议SYK-ZAP70共表达颠覆了阴性选择机制（例如，B细胞无能），该机制通常会消除自身反应性和癌前B细胞，从而使自身反应性BCR的持续信号传导或BCR信号通路的致癌激活成为可能。

研究人员之前已经证明，SYK的激活为B细胞的阴性选择和克隆删除设定了阈值。因此，SYK的过度激活，无论是自身反应性BCR的下游还是转化癌基因，都会触发细胞死亡以清除自身反应性或癌前克隆。此外，SYK下游信号分子BLNK的遗传病变和异常剪接和 BTK已在 B-ALL 患者中报道，提示通过 BLNK-BTK 限制 SYK 下游信号传导可能有助于白血病生成。

根据SYK和ZAP70共表达细胞中BCR信号传导强度和质量的改变，不仅BTK抑制（例如，通过伊布替尼），而且ZAP70介导的BCR信号传导转移从阴性选择中拯救出自身反应性或癌前B细胞克隆。

研究人员的新Zap70的表型进一步支持了这一点Mb1-Cre-Knockin小鼠模型旨在驱动除Syk之外的Zap70的B细胞特异性共表达。Zap70中的前B细胞和未成熟B细胞Mb1-Cre-Knockin小鼠的细胞凋亡率显着降低，针对多种自身抗原的自身抗体产生增加，这支持有缺陷的中枢耐受性。有趣的是，最近一项针对遗传性自身免疫综合征和复合杂合 ZAP70 突变导致功能净增益的家庭的研究表明，ZAP70 活性的增加可能会颠覆自身反应性 B 细胞的阴性选择。

ZAP70 表达与预后不良相关，但也与 B-CLL 中 BCR 信号传导增加有关。从表面上看，研究人员发现ZAP70在很大程度上抑制了SYK介导的BLNK，BTK，PLCγ2和Ca的磷酸化信号传导似乎与ZAP70 B-CLL细胞中BCR活性增加的共识相矛盾。然而，将研究人员的观察结果与先前发表的工作相协调，研究人员发现通过抑制慢性自主BCR活性，ZAP70使B细胞克隆能够逃避NFAT介导的无能状态诱导，并在BCR参与时保持反应性。这些发现与患者的观察结果相符：与ZAP70病例相比，缺乏ZAP70共表达的B-CLL细胞大多是无能的，失去了BCR反应性，并且通常引起更多的惰性疾病。为了直接支持这一概念，研究人员证明了Syk和Zap70共表达显着加速了体内B-CLL的发展，与核Nfat水平的显着降低一致。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.03.043

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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