Nature子刊 | 上海中医药大学李后开/盛丽莉/胡义扬等合作揭示猪脱氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝的新机制

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）通常以胆汁酸（BA）稳态破坏为特征。然而，某些BA在NAFLD中的确切作用知之甚少。

2023年9月6日，上海中医药大学李后开、盛丽莉、胡义扬及中国科学院上海药物研究所谢岑共同通讯在Nature Communications 发表题为“Hyodeoxycholic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling”的研究论文，该研究显示了NAFLD患者和小鼠的血清猪脱氧胆酸(HDCA)水平，以及NAFLD小鼠的肝脏和肠道内容物比健康小鼠的水平降低。血清HDCA也与NAFLD严重程度呈负相关。

膳食HDCA补充剂通过在肝过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）依赖性方式中激活脂肪酸氧化来改善雄性野生型小鼠的饮食诱导的NAFLD，因为HDCA的抗NAFLD作用在肝细胞特异性PPARα敲除小鼠中被消除。从机制上讲，HDCA通过直接与RAN蛋白相互作用来促进PPARα的核定位。这种相互作用破坏了RAN/CRM1/PPARα核-细胞质穿梭异三聚体的形成。总之，该研究证明了HDCA对NAFLD的治疗潜力，并为BAs调节脂肪酸代谢提供了新的见解。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是临床上最常见的慢性肝病。目前，NAFLD影响全球近四分之一的人口，其患病率正在飙升。新出现的证据表明，在整个NAFLD进展过程中胆汁酸（BA）谱的动态改变。除了作为消化洗涤剂外，BA还是重要的信号分子，通过作用于其受体（如G蛋白偶联胆汁酸受体1（GBPAR1或TGR5）和类法尼醇X受体（FXR）来调节脂质代谢，葡萄糖稳态和免疫反应。然而，特定BA在NAFLD中的作用仍有待充分阐明。

猪胆酸(HCA)种类，包括HCA、HDCA(猪去氧胆酸)及其甘氨酸和牛磺酸共轭衍生物，是猪BA的主要种类，也存在于人类和啮齿类动物中。最近的研究表明，在肥胖和糖尿病患者中减少的HCA种类(包括HDCA)通过独特的TGR5和FXR信号机制改善葡萄糖稳态。此外，HDCA可有效减轻胆结石形成、高脂血症和动脉粥样硬化。然而，HDCA在NAFLD发展中的现状和作用尚不清楚。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是转录调节因子，在代谢紊乱中起关键作用。PPARα主要在肝细胞中通过激活细胞核中靶基因的转录来调节脂肪酸转运、脂肪酸氧化（FAO）和生酮作用。因此，促进PPARα的核定位是对抗NAFLD的一种有希望的策略。PPARα的细胞内内容和功能依赖于细胞质和细胞核之间的过渡平衡，这是由ras家族GTPase RAN和输出受体CRM1协调的。迄今为止，几乎没有证据表明RAN/CRM1/PPARα穿梭过程与BAs功能在代谢紊乱中的相互作用。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

该研究观察到NAFLD患者的血清HDCA水平低于健康受试者，这与NAFLD严重程度呈负相关，并且NAFLD小鼠的肝脏和肠道含量持续降低。HDCA通过促进PPARα的核内定位，导致肝脏脂肪酸氧化增强，从而减轻小鼠NAFLD。值得注意的是，HDCA的抗NAFLD作用在整体和肝细胞特异性PPARα敲除小鼠中被消除。HDCA通过与RAN蛋白直接结合，阻碍了RAN/CRM1/PPARα输出异源三聚体的形成，导致核内PPARα的积累。HDCA是一种有前景的NAFLD治疗药物，并通过靶向PPARα穿梭机制为NAFLD提供了一种治疗策略。

上海中医药大学中药学院2022届博士研究生钟婧（现为浙江省湖州市中心医院实验中心副研究员），2023届硕士研究生贺小芳（现为2023级博士研究生，导师为李后开）为论文共同第一作者。上海中医药大学中药学院李后开研究员、盛丽莉副研究员、曙光医院胡义扬教授及中国科学院上海药物研究所谢岑研究员为论文共同通讯作者。研究工作得到我校交叉科学研究院化学生物学研究中心柯细松课题组、中国科学院上海药物研究所周虎课题组的大力支持。上海中医药大学为论文第一单位。该研究工作得到国家自然科学基金区域创新联合基金（重点项目）、国家自然科学基金面上项目、青年岐黄学者及上海市优秀学术带头人等项目的资助。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-41061-8

转自：“iNature”微信公众号

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