Nature Metabolism | 中国科学院周海波/许争争报道精准靶向星形胶质细胞干预神经退行性病的新机制

神经炎性小胶质细胞分泌细胞因子诱导神经毒性反应性星形胶质细胞，是神经元死亡的主要原因之一。然而，神经毒性反应性星形胶质细胞诱导的内在关键调节因子尚不清楚。

2023年9月7日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室周海波及许争争共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Alleviating symptoms of neurodegenerative disorders by astrocyte-specific overexpression of TMEM164 in mice”的研究论文，该研究表明跨膜蛋白164 (TMEM164)是调节神经毒性星形胶质细胞反应性的早期反应内在因子。TMEM164过表达抑制神经毒性反应性星形胶质细胞的诱导，维持正常的星形胶质细胞功能，并通过减少神经毒性饱和脂质的分泌，抑制神经毒性反应性星形胶质细胞介导的神经元死亡。

腺相关病毒介导的星形胶质细胞特异性TMEM164在雄性和雌性小鼠中的过表达可防止帕金森病模型中神经毒性反应性星形胶质细胞、多巴胺能神经元损失和运动缺陷的诱导。值得注意的是，在5XFAD阿尔茨海默病小鼠模型中，全脑星形细胞特异性TMEM164过表达可防止神经毒性反应性星形细胞、β淀粉样蛋白沉积、神经变性和记忆衰退的诱导，这表明TMEM164可能作为神经退行性疾病的潜在治疗靶点。

星形胶质细胞是哺乳动物中枢神经系统的主要细胞群。它们在突触形成、神经元的营养支持、神经元代谢物供应的调节和动作电位的适当传播等方面发挥着至关重要的作用。在脑损伤或神经退行性疾病的情况下，星形胶质细胞会经历不同的反应状态，其特征是剧烈的形态变化和基因表达的改变。来自炎症和缺血小鼠模型的反应性星形胶质细胞的遗传谱揭示了两种不同亚型的反应性星形胶质细胞的诱导，即神经毒性和神经保护性星形胶质细胞。据报道，从经典激活的神经炎症小胶质细胞释放的细胞因子白细胞介素-1α (IL-1 α)、肿瘤坏死因子(TNF) 和补体成分亚基1q (C1q)对于诱导星形胶质细胞的体外神经毒性反应性是充分和必要的。神经毒性反应性星形胶质细胞失去其正常功能，包括支持神经元存活和生长、突触发生和吞噬。相反，它们会产生有害的影响，比如通过饱和脂质诱导神经元死亡。

值得注意的是，先前的研究表明，阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症(MS)患者的脑样本中存在丰富的神经毒性反应性星形胶质细胞。这表明，神经毒性反应性星形胶质细胞的诱导与人类患者几种疾病的致病进展密切相关。在PD小鼠模型中，长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂NLY01在体内阻断神经毒性反应性星形胶质细胞的诱导，抑制了多巴胺能神经元的丢失，减轻了行为缺陷。此外，三重敲除神经毒性反应性星形胶质细胞激活基因Il1a、Tnf和C1qa可延长ALS小鼠模型的寿命，并减少青光眼小鼠模型中视网膜神经节细胞的损失。虽然不同反应性星形胶质细胞亚型的转录组特征和星形胶质细胞神经毒性的可能机制先前已被阐明，但调节神经毒性星形胶质细胞反应性的关键调节因子尚不清楚。

TMEM164过表达介导的神经元死亡抑制的可能机制示意图（图源自Nature Metabolism ）

该研究通过整合小鼠星形胶质细胞的大量RNA测序(RNA-seq)数据集和来自几种神经退行性疾病患者的单核RNA-seq (snRNA-seq)数据集，作者发现跨膜蛋白164 (TMEM164)是神经毒性星形胶质细胞反应性的早期反应调节因子。该研究发现TMEM164过表达抑制小鼠和人星形胶质细胞以及PD和AD小鼠模型中神经毒性反应性星形胶质细胞和神经元死亡的诱导。这一发现为神经毒性反应性星形胶质细胞相关的神经退行性疾病提供了一个潜在的治疗靶点。

中国科学院脑智卓越中心张连升博士、博士研究生贾芷蘅和博士研究生吴强为该论文共同第一作者。中国科学院脑智卓越中心周海波研究员及其实验室许争争博士为该论文共同通讯作者。中国科学院脑智卓越中心刘真研究员、柏涛博士、王博博士、傅吉强博士、助理实验师刘星宇，上海鲸奇生物科技有限公司胡新德博士，复旦大学华山医院李天文博士，以及中国科学院干细胞库丁小燕研究员和陈跃磊博士为本研究提供了重要帮助。中国科学院脑智卓越中心光学成像平台、分子细胞技术平台和实验动物平台对本研究提供了技术支持。该研究得到科技部、中国科学院、上海市科委、上海类脑中心和神经科学国家重点实验室“揭榜挂帅”项目的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00887-8

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！