八院院士Richard N. Zare教授又一篇JACS，把“一滴水”玩出了新花样，开创性成果！

无需催化剂！利用微水滴从苯甲酸一步制备苯酚！

苯酚及其取代衍生物在许多天然产物中存在。含苯酚基团的结构在香料工业、制药业和纺织业中被广泛用作合成中间体。例如，苯酚本身具有防腐特性，并以气雾剂形式用于喉咙疼痛的治疗。同样，青霉素药物阿莫西林，用于诱导全身麻醉的丙泊酚，用于帕金森病治疗的托卡波尼，它们也都含有苯酚基团。许多其他生物活性分子，如香草酸和没食子酸这样的风味剂和抗氧化剂，也含有苯酚基团。此外，苯酚在染料中也是常见的基团。

由于其众多应用，对苯酚衍生物的商业需求很高。历史上，苯酚是从煤焦油中提取出来的，而目前大多数苯酚是从石油中提取的。如今，人们通常采用多步转化来制备苯酚取代物，例如苯胺的重氮化生成重氮盐，然后再进行水解。还可以使用其他几种方法来制备苯酚，但现有的方案要求昂贵的起始材料、严苛的反应条件或天然衍生的原料。

迄今为止，只有少数几种方法可通过脱羧羟化反应从苯甲酸制备苯酚。2021年，Ritter等人开发了一种铜催化的脱羧羟化方法，可以在温和条件下（35°C）生成苯酚（图1a）。该反应的范围进一步扩展，可以从相应的芳香酸制备其他苯酚衍生物。2022年，Liu等人报告了苯甲酸的脱羧氧化方法，使用氧化剂（如m-CPBA）后接水解，可以在室温下获得高产率的苯酚（图1a）。目前，还没有报道过不使用催化剂将苯甲酸脱羧为苯酚的方法。

近日，斯坦福大学Richard N. Zare教授团队在室温环境，无需催化剂的情况下，通过微型水滴实现了从苯甲酸到苯酚的一步法脱羧羟化反应（图1a）。该方法可以在不使用金属催化剂或添加其他试剂的情况下获得苯酚及其取代物。该过程是在温和条件下实现的，而且脱羧羟化反应的反应速率要比大规模反应快得多。作者通过质谱、自由基捕捉和18O标记等方法，明确表征了这一转化的机制。该工作以题为“One-Step, Catalyst-Free Formation of Phenol from Benzoic Acid Using Water Microdroplets”的论文发表在最新一期《Journal of the American Chemical Society》上。第一作者为Meng Yifan。

通过脱羧反应将苯甲酸转化为苯酚

作者通过图1b所示的装置进行微滴实验。首先将苯甲酸溶于水中，再将溶液注入到熔融石英毛细管中。将N2作为雾化气体，给微滴喷雾器施加一个负电压，可生成含有苯甲酸的微水滴。之前的研究表明，即使没有外加电压，也可以形成羟基自由基。施加高电压的目的是在水-气界面获得更高的电场，以加速反应。微水滴中的化学成分直接用高分辨质谱仪检测。图1c显示了不同反应距离的含有苯甲酸的微水滴的负离子模式质谱图。结果表明，当将含有苯甲酸的微滴喷入质谱仪时，可以检测到苯酚，这证明了苯酚可以从苯甲酸在微水滴中形成。如图1c所示，当反应时间从60增加到180 μs时，去质子化苯酚（C6H5O–）信号强度增加；当反应时间增加到240 μs时，信号强度趋于稳定。该结果表明，在不到200 μs的时间内，可以从微水滴中得到苯甲酸的苯酚，这可能是其他方法无法实现的。

图1. 通过脱羧反应从苯甲酸制备苯酚的合成方法。

从苯甲酸制备苯酚的机理

作者通过质谱技术确定了苯甲酸在微水滴中生成苯酚的机理（图2a）。首先，由于强电场和接触电化作用，水在气液界面处被电离，随后生成氢氧自由基和氢自由基。此外，氢氧根离子在电晕泡表面的形成，同时也会加速氢氧自由基的生成。苯甲酸中的氢原子被提取形成苯甲酸根自由基。-COO基团的脱离生成了苯自由基，可以被氢氧自由基拦截形成苯酚。或者，苯基自由基可以失去一个电子形成苯基碳离子，然后可以被水和/或氢氧根拦截。图2b显示了含有苯甲酸的喷雾水微滴中苯基碳离子中间体的质谱图。根据实验结果，作者还考虑了类似霍夫曼重排的机制，但没有检测到所需的苯甲酰过氧化氢或苯甲酰过氧化物中间体，因此该机制被排除在外。通过18O标记实验，作者明确地确定了氢氧基团的来源。当在H218O中的苯甲酸溶液进行电喷雾时，作者在负离子模式下观察到18O标记的苯酚根离子的形成（图2c）。该结果清楚地解释了氢氧基团氧的来源是水，而不是苯甲酸。

图2. 在微型水滴中，从苯甲酸制备苯酚的机理。

方法的普适性

基于上述机制，作者认为其他含有苯甲酸基团的化合物在微水滴中可能具有反应性，并通过类似的途径制备了具有苯酚核心的相应分子。作者在水中制备了4-溴苯甲酸、4-硝基苯甲酸和烟酸溶液，并使用上述相同的方法生成了这些溶液的微滴。当将这三种溶液喷雾进质谱仪时，从这些起始物质中可以观察到相应的苯酚衍生物（图3a–c）。4-溴苯酚的产物具有两个同位素峰（图3a）。这两个峰的比值与溴的同位素比值完全匹配。这一结果进一步验证了微水滴中相应芳香醇产物的形成。

图3. 在微型水滴中，从含有苯甲酸基团的试剂制备多种含有苯酚核心的分子。

小结

该工作报道了在微型水滴中对苯甲酸进行脱羧羟化反应，制备苯酚的方法。该方法在温和条件下进行，无需催化剂，并且可应用于多种芳香酸。作者对产物进行了分析，并通过文献数据进一步确认了结果。作者分析研究了这一反应的机制，并利用确认了所有预测的中间体的存在；18O标记和自由基捕获实验进一步验证了机理假设。这项研究进一步凸显了微型水滴的独特特点，并揭示了微型液滴内部的反应机制。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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