Cell子刊：贾伟/郑晓皎/贾伟平团队揭示猪去氧胆酸通过调控肠肝轴治疗非酒精性脂肪性肝病的机制

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种影响全球范围内人群的常见肝脏疾病，通常与肥胖、糖尿病、高血压、高胆固醇和代谢综合征等代谢性疾病高度相关。随着疾病的进展，单纯性脂肪肝可能会逐渐演变为肝脏炎症、纤维化、肝硬化甚至肝癌。然而，目前尚无获批的临床治疗药物。因此，寻找行之有效的治疗药物成为亟待解决的全球健康问题。

近年来研究发现，胆汁酸（BA）作为一类重要的信号分子，可以通过与肠道菌群互作，广泛参与机体糖脂代谢的调节，介导代谢性疾病的发生发展。

上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授团队在前期工作中揭示，猪体内一类占比最高的非12羟基胆汁酸——猪胆酸（HCA species），具有调节血糖稳态、预测糖尿病风险的特性。然而，其对于肝脏脂质代谢的调控，目前尚不清楚。

2023年8月16日，上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟、郑晓皎、贾伟平教授团队在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Hyodeoxyholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis 的研究论文。

该研究揭示了猪去氧胆酸通过肠肝轴治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的新机制，也为其提供了潜在的靶点与干预手段。

研究人员对非酒精性脂肪性肝病临床队列以及饮食诱导小鼠模型的血清/肝脏样本进行胆汁酸靶向代谢组学分析，结果发现猪去氧胆酸（hyodeoxycholic acid，HDCA）随着疾病的进展逐渐降低，且与代谢性指标呈显著负相关。进一步，研究人员用HDCA干预多种非酒精性脂肪性肝病模型小鼠（饮食诱导、基因敲除），发现肝脏脂质堆积、炎症、纤维化均得到显著的缓解。

为了探究HDCA缓解肝脏脂质代谢的分子机制，利用转录组测序分析方法，研究人员发现肝脏胆汁酸替代合成途径合成酶-CYP7B1显著上调，而经典途径合成酶-CYP7A1显著下调。胆汁酸替代合成途径已被证明在调节机体代谢中发挥着至关重要的作用。进一步，对小鼠模型的肝脏CYP7B1进行干预，证明CYP7B1是HDCA发挥作用的一个关键靶点。

那么HDCA是如何影响这两个酶的表达？首先，基于前期实验结果，研究人员先发现了HDCA可以显著抑制肠道FXR信号通路。有趣的是，单纯抑制肠道FXR信号通路，并不能复现肝脏CYP7A1显著下调的结果，因此研究人员猜测可能存在其他因素在发挥作用。利用宏基因组测序分析、粪菌移植等方法，研究人员发现了一种益生菌——狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）在HDCA干预后丰度显著增高，体外实验证明HDCA可以直接促进狄氏副拟杆菌的生长。

狄氏副拟杆菌是如何介导调控肝脏胆汁酸合成酶？基于肝脏转录学测序结果，研究人员发现PPAR信号通路在HDCA干预后显著上调，结合代谢组学检测，最终研究人员确定一种长链多不饱和脂肪酸——γ亚麻酸，在HDCA干预后显著增加。进一步，研究人员通过体外细胞实验、荧光素酶报告基因实验确定了γ亚麻酸通过激活PPARα下调CYP7A1的表达。

综上所述，该研究阐明了猪去氧胆酸（HDCA）通过肠（肠道菌群与肠道FXR信号通路）-肝脏（CYP7B1、PPARα）轴缓解肝脏脂质堆积，改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的分子机制，为代谢性疾病中多器官对话的机制性研究提供了新的理论依据，同时为非酒精性脂肪性肝病的防治提供了新的干预策略。

上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授、郑晓皎教授、贾伟平院士为改论文共同通讯作者，上海交通大学医学院博士研究生况俊良为论文第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.011

转自：“生物世界”微信公众号

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