孟德尔随机化研究前列腺癌领域的8篇文章，可以看看如何通过孟德尔随机化研究前列腺癌。
1、循环维生素D浓度与七种癌症的风险：孟德尔随机研究（93+）
目的：确定循环维生素D浓度是否与癌症风险有因果关系，设计孟德尔随机研究。
方法：设置大型遗传流行病学网络（肿瘤学遗传关联和机制（GAME-ON），结直肠癌遗传和流行病学联盟（GECCO）和前列腺癌协会研究基因组癌症相关改变小组（PRACTICAL）联盟和MR-Base平台）。参与者70563例癌症（22898例前列腺癌、15748例乳腺癌、12537例肺癌、11488例结直肠癌、4369例卵巢癌、1896例胰腺癌和1627例神经母细胞瘤）和84418例对照。暴露使用与维生素D相关的四种单核苷酸多态性（rs2282679、rs10741657、rs12785878和rs6013897）来确定循环25-羟基维生素D（25（OH）D）浓度的多态性评分。主要结局指标主要是结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌以及神经母细胞瘤的风险，通过与特定多态性关联的逆方差加权平均值和基于可能性的方法进行评估。还检查了基于性别、解剖位置、分期和组织学的癌症亚型的次要结局。
结果：几乎没有证据表明25（OH）D的多态性评分与七种癌症或其亚型中的任何一种的风险有关。具体而言，遗传决定的25（OH）D浓度每增加25nmol/L的比值比对于结直肠癌为0.92（95%置信区间0.76至1.10），乳腺癌为1.05（0.89至1.24），前列腺癌为0.89（0.77至1.02），肺癌为1.03（0.87至1.23）。结果与两种不同的分析方法一致，并且该研究能够检测中等幅度的相对效应大小（例如，对于大多数原发性癌症结局，25（OH）D每20nmol/L减少1.50-25.25。孟德尔随机化假设似乎没有被违背。
结论：几乎没有证据表明循环维生素D浓度与各种类型癌症风险之间存在线性因果关系，尽管不能排除存在低程度的因果临床相关影响。这些结果与以前的文献相结合，提供了证据，证明目前不应推荐将维生素D缺乏症筛查和随后广泛的维生素D补充剂作为原发性癌症预防策略。
2、血浆微精原蛋白-β在前列腺癌中的作用：一项观察性巢式病例对照和孟德尔随机研究在欧洲癌症和营养的前瞻性调查中（50+）
背景： 微精原蛋白-β（MSP）是一种由前列腺上皮分泌的蛋白质，可能在前列腺癌的发展中具有保护作用。之前唯一的前瞻性研究发现，MSP每增加一个单位，前列腺癌风险就会降低2%。这项工作使用观察和孟德尔随机化（MR）方法调查MSP与前列腺癌风险的关联。
患者及方法： 与欧洲癌症和营养前瞻性调查（EPIC）进行了一项嵌套病例对照研究，涉及1871病例和1871名匹配对照。使用条件logistic回归分析来研究诊断前循环MSP与总体前列腺癌总体风险和肿瘤亚型的相关性。将EPIC得出的估计值与已发表的数据相结合，使用双样本逆方差法计算MR估计值。
结果：调整总前列腺特异性抗原浓度后，血浆MSP浓度与前列腺癌风险呈负相关[比值比（OR）最高与最低四分之一的MSP=0.65，95%可信区间（CI）0.51-0.84，P=0.001]。在肿瘤分期或组织学分级中未观察到这种关联的异质性。与CC纯合子相比，rs10993994 TT的血浆MSP浓度降低了66%（每等位基因MSP差异为6.09ng/ml，95% CI，5.56-6.61，r2=0.42）。MR分析支持MSP与前列腺癌风险的潜在因果保护关联（MR的MSP每增加1ng/ml：0.96，95%CI，0.95-0.97，EPIC观察：0.98，95%CI，0.97-0.99）。局限性包括缺乏完整的肿瘤亚型信息和关于MSP更完整生物学功能的信息。
结论： 在这项大型前瞻性欧洲研究中，使用MR分析，循环MSP浓度高的男性患前列腺癌的风险较低。MSP可能在前列腺癌中起因果保护作用。
3、基因组分析确定了数百种与初潮年龄相关的变异，并支持青春期时间在癌症风险中的作用（30+）
背景：青春期时间是一种高度多基因的儿童特征，在流行病学上与各种成人疾病相关。
方法及结果：利用1000个基因组计划输入的基因型数据，研究人员在多达37万名女性中发现了389个独立的月经初潮信号（P<5×10-8），月经初潮是女性青春期发育的一个里程碑。在冰岛的数据中，这些信号解释了月经初潮年龄差异的7.4%，相当于估计遗传力的25%。通过编码变异或相关表达涉及约250个基因，证明神经组织中的显著富集。在印记基因MKRN3和DLK1附近发现了罕见的变异，在父系遗传时表现出很大的影响。孟德尔随机化分析表明，与体重指数（BMI）无关，青春期时间与女性乳腺癌和子宫内膜癌风险以及男性前列腺癌之间存在因果反向关联。
结论：该研究结果强调了青春期时间遗传调控的复杂性，并支持与癌症易感性的因果关系。
4、脂蛋白A和其他脂质与前列腺癌风险的关系：一项多变量孟德尔随机研究（15+）
背景： 许多流行病学研究已经调查了血脂在前列腺癌（PCa）风险中的作用，但迄今为止的研究结果尚无定论。正在进行的研究主要涉及观察性研究，这些研究往往容易混淆。本研究旨在确定遗传预测的血脂浓度与PCa之间的关系。
方法：低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、甘油三酯（TG）、载脂蛋白A（apoA）和B（apoB）、脂蛋白A（Lp（a））和PCa的数据分别来自英国生物银行和PRACTICAL Consortium的全基因组关联研究。使用单变量和多变量（MV MR）模型的双样本摘要水平孟德尔随机化（MR）方法，并利用各种稳定性方法和敏感性分析来评估违反MR假设的可能性。
结果：在遗传预测的HDL、TG、apoA和apoB浓度与PCa风险之间没有观察到关联。在单变量分析中，遗传预测的LDL浓度与总PCa呈正相关，但HDL、TG和Lp（a）的调整导致零关联。Lp（a）的遗传预测浓度与单变量中较高的总PCa风险相关（OR加权中位数每标准差（SD）=1.091；95%CI，1.028至1.157；P=0.004）和其他脂质性状调整后的MVMR分析（ORIVW per SD=1.068；95%CI，1.005至1.134；P=0.034）。遗传预测的Lp（a）也与晚期（MVMR ORIVW per SD=1.078；95%CI，0.999至1.163；P=0.055）和早龄发病的PCa（MVMR ORIVW per SD=1.150；95%CI，1.015，1.303；P=0.028）相关。尽管使用了多种估计方法来最小化多效性的影响，但不能排除任何未测量的多效性的存在，这可能会限制研究结果。
结论： 遗传预测的Lp（a）浓度与PCa风险增加有关。未来的研究需要了解这一发现的潜在生物学途径，因为它可能通过降低Lp（a）的策略为PCa预防提供信息。
5、基因介导的PCSK9抑制与前列腺癌风险之间的关系：一项孟德尔随机研究（15+）
背景： 前列腺癌（PrCa）是全球男性中第二普遍的恶性肿瘤。观察性研究将使用低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）降低疗法与降低PrCa风险联系起来，PrCa风险可能归因于混杂因素。在这项研究中，进行了药物靶向孟德尔随机化（MR）分析，以评估降低LDL-c的药物靶标的遗传代理抑制与PrCa风险的关联。
方法：来自全球脂质遗传联盟全基因组关联研究（GWAS）（N=1320016）的与LDL-c相关的单核苷酸多态性（snp）位于HMGCR、NPC1L1和PCSK9基因及其周围，被用来代表这些靶点的治疗性抑制。从PRACTICAL联盟获得了有关总、晚期和早发性PrCa风险的汇总数据。验证分析使用来自英国生物银行欧洲血统男性参与者（N=201678）的LDL-c GWAS的遗传，以及基于肝脏来源的基因表达和循环血浆靶标水平选择。还调查了推定的介质是否可能在先前与PrCa风险相关的性状（即脂蛋白a（Lp（a））、体重指数（BMI）和睾酮）的发现中发挥作用。
结果：使用逆方差加权方法应用双样本MR提供了强有力的证据，支持PCSK9的遗传介导抑制（相当于LDL-c的标准偏差（SD）降低）对降低总PrCa（优势比（OR）=0.85，95%置信区间（CI）=0.76至0.96，P=9.15×10-3）和早发PrCa（OR=0.70，95%CI=0.52至0.95，P=0.023）的影响。遗传介导的HMGCR抑制对PrCa风险提供了类似的中心效应，尽管95%CI更宽（OR=0.83，95%CI=0.62至1.13，P=0.244），而遗传介导的NPC1L1抑制对更高的PrCa风险有影响，95%CI同样包括零（OR=1.34，95%CI=0.87至2.04，P=0.180）。使用男性分层工具的分析提供了一致的结果。二次MR分析支持肝脏特异性PCSK9表达（OR=0.90/SD降低PCSK9表达，95%CI=0.86-0.95，P=5.50×10-5）和PCSK9循环血浆水平（OR=0.93/SD降低PCSK9蛋白水平，95%CI=0.87-0.997，P=0.04）对PrCa风险的遗传介导效应。共定位分析发现了强有力的证据（后验概率（PPA）=81.3%），表明肝脏来源的PCSK9表达和PrCa风险之间存在共同的遗传变异（rs553741），而HMGCR（PPA=0.33%）和NPC1L1表达（PPA=0.38%）之间存在微弱的证据。此外，遗传介导的PCSK9抑制与Lp（a）水平密切相关（Beta=-0.08，95%CI=-0.12至-0.05，P=1.00×10-5），但与BMI或睾酮无关，表明Lp（a）可能在PCSK9和PrCa之间关联的生物学机制中发挥作用。
结论：该研究支持PCSK9的遗传介导抑制与总和早发性PrCa风险降低之间的强烈关联，可能是通过对LDL-c的靶向效应以外的替代机制。需要来自临床研究的进一步证据来证实这一发现以及Lp（a）的假定中介作用。
6、吸烟、饮酒和癌症：英国生物银行和国际遗传联盟参与者的孟德尔随机研究（15+）
背景： 吸烟是肺癌的既定原因，有强有力的证据表明吸烟也会增加患其他几种癌症的风险。在观察性研究中，饮酒与癌症风险的相关性不一致。这项孟德尔随机化（MR）研究旨在调查支持吸烟和饮酒与19种特定部位癌症之间的因果关系。
方法和发现：使用与吸烟开始（曾经经常吸烟）和饮酒相关的遗传变异的汇总级数据，以及与全基因组关联研究联盟（包括欧洲血统的参与者）的肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的相应关联。还估计了英国生物银行中19367名欧洲血统个体与643种特定部位癌症的遗传关联，这些个体在2006年至2010年期间招募时年龄在37至73岁之间。当邦弗朗尼校正p值低于0.0013时，关联被认为具有统计学意义。在国际肺癌联盟（比值比[OR]1.80；95%置信区间[CI]1.59-2.03；p=2.26×10-21）和英国生物样本库（OR 2.26；95%CI，1.92-2.65；p=1.17×10-22）中，开始吸烟的遗传易感性与肺癌几率较高具有统计学意义。此外，吸烟的遗传易感性与食道癌（OR 1.83；95%CI，1.34-2.49；p=1.31×10-4）、宫颈癌（OR 1.55；95%CI，1.27-1.88；p=1.24×10-5）和膀胱癌（OR 1.40；95%CI，1.92-2.65；p=9.40×10-5）的几率较高以及头颈部癌（OR 1.40；95%CI，1.13-1.74；p=0.002）和胃癌（OR 1.46；95%CI，1.05-2.03；p=0.024）的在统计学上无统计学意义较高。相比之下，在前列腺癌协会基因组联盟中研究癌症相关改变的小组（OR 0.90；95%CI，0.83-0.98；p=0.011）和英国生物库（OR 0.90；95%CI，0.80-1.02；p=0.104）中，吸烟的遗传易感性与前列腺癌之间存在负相关关联，但这些关联没有达到统计学意义。发现遗传预测的饮酒量与总体癌症之间没有统计学上的显著关联（n=75037例；或0.95；95%CI，0.84-1.07；p=0.376）。在国际肺癌联盟中，遗传预测的酒精消费量与肺癌有统计学意义（OR 1.94；95%CI，1.41-2.68；p=4.68×10-5），但在英国生物银行中则没有（OR1.12；95%CI，0.65-1.93；p=0.686）。饮酒与任何其他特定部位的癌症之间没有统计学上的显著关联。这项研究的主要局限性是某些分析的精确度低，特别是对于酒精消费和特定部位癌症的分析。
结论：该研究结果支持吸烟与肺癌之间公认的关系，并表明吸烟也可能是头颈部、食道、胃、子宫颈和膀胱癌症的危险因素。没有发现任何证据支持饮酒与总体或特定部位的癌症风险之间的关系。
7、肥胖和主要泌尿系统癌症：目前的系统证据，新的生物学机制、观点和挑战（14+）
背景：泌尿系统癌症（UC）占所有新发癌症病例的13.1%，占所有癌症相关死亡的7.9%。越来越多的证据表明肥胖与UC之间存在潜在的因果关系。
方法：本综述的目的是以批判性和综合的方式评估来自荟萃分析和机制研究的证据，这些证据涉及肥胖在四种流行的UC（肾脏-KC，前列腺-PC，膀胱-UBC和睾丸癌-TC）中的作用。特别强调孟德尔随机化研究（MRS）证实肥胖与UC之间的遗传因果关系，以及经典和新型脂肪细胞因子的作用。此外，还回顾了将肥胖与这些癌症的发展和进展联系起来的分子途径。
结果：现有证据表明，肥胖会增加患KC、UBC和晚期PC的风险（分别为20-82%、10-19%和6-14%），而TC成人身高（增加5cm）可能会增加13%的风险。肥胖女性往往比肥胖男性更容易感染UBC和KC。MRS表明，较高的遗传预测BMI可能与KC和UBC有因果关系，但与PC和TC没有因果关系。参与超重与UC之间关联的生物学机制包括胰岛素样生长因子轴、性激素可用性改变、慢性炎症、氧化应激、脂肪细胞因子分泌异常、异位脂肪沉积、胃肠道和泌尿道微生物组的生态失调以及昼夜节律失调。抗高血糖和非甾体抗炎药、他汀类药物和脂肪因子受体激动剂/拮抗剂显示出作为辅助癌症治疗的潜力。将肥胖确定为UC的可改变危险因素可能会对公共卫生产生重大影响，使临床医生能够为体重过重的患者量身定制个性化的预防策略。
8、线粒体相关全基因组孟德尔随机化鉴定多种癌症类型的推定因果基因（11+）
背景：线粒体功能障碍是癌症的标志。然而，目前尚不清楚它是否是癌症的原因。这种双样本孟德尔随机化（MR）分析使用遗传仪器将线粒体功能障碍的暴露和癌症汇总统计作为结果，从而允许因果推断。
方法： 包括来自18种常见癌症（2107-491974名参与者），基因表达，DNA甲基化和蛋白质表达数量性状位点（分别为eQTL、mQTL和pQTL, 1000-31684名参与者）的汇总统计数据。位于1136个线粒体相关基因（顺式）内或附近并与线粒体分子改变密切相关的遗传变异被用作工具变量，并使用基于汇总数据的MR（SMR）分析检查它们与癌症的因果关系。另外五种MR方法用作敏感性分析以确认偶然关联。对线粒体分子QTL与癌症风险位点之间的共定位进行了贝叶斯检验，以深入了解癌症风险变异的潜在调控机制。
发现：通过初级SMR分析确定了线粒体相关基因与乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌和黑色素瘤之间的潜在因果关系。敏感性和共定位分析进一步完善了对三种癌症有因果影响的四个基因。发现强有力的证据表明FDPS表达水平与乳腺癌风险呈正相关（OR标准偏差，0.66；95%CI，0.49-0.83；P=9.77×10-7），具有乳腺癌风险的NSUN4表达水平（OR标准偏差，1.05；95%CI，1.03-1.07；P=5.24×10-6）和前列腺癌风险（OR根据SD，1.06；95%CI，1.03-1.09；P=1.01×10-5），NSUN4甲基化水平与乳腺癌和前列腺癌风险，以及VARS2甲基化水平与肺癌风险。
结论： 这项数据的MR研究证明了线粒体功能障碍在多种癌症中的因果作用。此外，这项研究确定了候选基因，这些基因可以成为预防癌症的潜在药物的靶标。
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