索暴露和结局之间的因果关系，一直被称为“大自然创造的随机双盲试验”。通过MR分析，可以很好的预测药物随机对照试验的结果，进行药物靶点的早期系统性筛选。并且，有孟德尔随机化筛查证据支持的药物靶点，其最终转化为上市药物的成功率有非常显著的提高。
今天小盟为大家总结了在过去一个月（2023.7）发表的药物靶标孟德尔随机化，共计9篇论文，其中1区就有5篇，足以见得该方向仍是目前的热点方向，热点写一个少一个，这次一定要跟上~
全基因组关联分析和孟德尔 随机蛋白质组学确定了心力衰竭的药物靶点
我们对心力衰竭全基因组关联研究 (GWAS) 进行了大规模荟萃分析，该研究包括 90,000 多个心力衰竭病例和超过 100 万欧洲血统对照个体，以发现心力衰竭的新遗传决定因素。利用 GWAS 结果和血液蛋白定量位点，我们对人类蛋白进行孟德尔随机化和共定位分析，为可药物蛋白在心力衰竭发生中的作用提供假定的因果证据。我们确定了 39 种全基因组显着心力衰竭风险变异，其中 18 种以前未报告。结合孟德尔随机化蛋白质组学和遗传顺式共定位分析，我们确定了另外 10 个可能与心力衰竭有关的基因。
重新利用抗糖尿病药物治疗类风湿关节炎：两样本孟德尔随机研究的结果
尽管治疗类风湿性关节炎（RA）的治疗选择越来越多，但许多患者未能达到治疗目标。噻唑烷二酮等抗糖尿病药物的使用与降低RA风险有关。我们旨在通过使用孟德尔随机化（MR）评估抗糖尿病药物靶基因的遗传变异与RA之间的关系，探索抗糖尿病药物在RA预防中的再利用潜力。使用全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，使用两样本MR设计来估计抗糖尿病药物与RA风险之间的关联。我们从编码所研究的抗糖尿病药物的靶蛋白的基因中选择了独立的遗传变体作为仪器。我们分别从英国生物库和临床诊断RA的GWAS荟萃分析中提取了仪器与血糖浓度和RA的相关性。药物靶点的遗传变异对RA风险的影响通过Wald比率检验或逆方差加权法进行估计。胰岛素及其类似物、噻唑烷二酮和磺酰脲类药物具有有效的遗传工具（分别为n=1、1和2）。噻唑烷二酮靶点（基因：PPARG）的遗传变异与RA风险呈负相关（比值比[OR]0.38/0.1mmol/L葡萄糖降低，95%置信区间[CI]0.20-0.73），磺酰脲类靶标（基因：ABCC8和KCNJ11）的遗传变异为1.12（0.83，1.49）1.25（0.78-2.00）。总之，噻唑烷二酮靶点的遗传变异与较低的RA风险相关。其潜在机制值得进一步探索。
假定的二甲双胍目标对表型年龄和白细胞端粒长度的影响：使用英国生物银行数据的 孟德尔随机化研究
背景：二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，可能对衰老相关疾病也有保护作用，但到目前为止，几乎没有实验证据。我们试图在英国生物库中评估二甲双胍对衰老生物标志物的靶向特异性影响。
方法：在这项药物靶点孟德尔随机化研究中，我们评估了二甲双胍的四个假定靶点（AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2）的靶点特异性作用，涉及10个基因。有证据表明基因表达、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）和共定位的遗传变异被用作模拟二甲双胍通过降低HbA1c的靶向特异性作用的工具。所考虑的衰老的生物标志物是表型年龄（PhenoAge）和白细胞端粒长度。为了对证据进行三角分析，我们还使用多基因孟德尔随机化设计评估了HbA1c对结果的影响，并使用横断面观察设计评估了二甲双胍使用对这些结果的影响。
结果：GPD1诱导的HbA1c降低与较年轻的表型（β-5.26，95%CI-6.69~3.83）和较长的白细胞端粒长度（β0.28，0.03~0.53）有关，AMPKγ2（PRKAG2）诱导的HbAlc降低与较高的表型（α-4.88，-7.14~2.62）有关，但与较长的白血球端粒长度无关。基因预测的HbA1c降低与较年轻的表型年龄有关（HbA1c每SD降低β-0.96，95%CI-1.19--0.74），但与白细胞端粒长度无关。在倾向评分匹配分析中，二甲双胍的使用与较年轻的表型年龄有关（β-0.36，95%CI-0.59至-0.13），但与白细胞端粒长度无关。
解释：本研究提供了基因验证证据，证明二甲双胍可能通过靶点GPD1和AMPKγ2（PRKAG2）促进健康衰老，其作用可能部分归因于其血糖特性。我们的研究结果支持对二甲双胍和寿命的进一步临床研究。
使用电子健康记录进行糖尿病治疗的基因支持药物再利用
背景：现有药物疗法的新用途的确定有可能确定具有血糖控制额外益处的共病治疗方法，同时也为药物（再）发现提供了一种快速、低成本的方法。
方法：我们开发并测试了一种用于糖尿病管理的已知基因药物再利用。这种方法使用公开可用的数据库来识别药物基因对，将2型糖尿病最大的全基因组关联研究中的基因预测表达信号映射到药物靶点。然后使用两步方法验证这些药物-基因对：1）使用发现和复制人群的电子健康记录的自我控制病例系列（SCCS），以及2）孟德尔随机化（MR）。
结果：在对样本量进行筛选后，20个候选药物基因对得到验证，各种药物证明了血糖调节的证据，包括两类抗高血压药物：血管紧张素转换酶抑制剂以及钙通道阻滞剂（CCBs）。CCBs在两种验证方法中都证明了血糖降低的最有力证据（SCCS HbA1c和葡萄糖降低：分别为-0.11%，p=0.01和-0.85 mg/dL，p=0.02；MR:OR=0.84，95%CI=0.81，0.87，p=5.0 x 10-25）。
解释：我们的研究结果支持CCBs是除降低心血管疾病外降低血糖的有力候选药物。此外，这些结果支持将这种方法用于未来针对其他条件的药物再利用工作。
使用可药物基因组的孟德尔随机化揭示了遗传支持的精神疾病药物靶标
背景和假设：精神疾病给现代社会带来了巨大的健康和经济负担。然而，目前还没有被证明完全有效的治疗方法，部分原因是药物靶点识别和验证效率低下。我们的目的是通过进行孟德尔随机化（MR）分析来确定与精神疾病相关的治疗靶点。
研究设计：我们通过整合4479个编码药物蛋白的可操作基因的表达定量特征基因座（eQTL）和精神疾病全基因组关联研究的遗传汇总统计数据，进行了全基因组MR分析。在对大脑MR结果进行共定位分析后，我们使用蛋白质定量特征基因座（pQTL）数据作为遗传建议工具，将共定位基因交叉，以提供进一步的遗传证据。
研究结果：通过使用eQTL基因仪器进行MR和共定位分析，我们获得了31个有前景的精神疾病药物靶点，其中21个是精神分裂症的重要基因，7个是双相情感障碍的重要基因、2个是抑郁症的重要基因和1个是注意力缺陷多动障碍的重要药物靶点。结合使用pQTL遗传仪器的MR结果，我们最终提出了8个有最强MR证据支持的药物靶向基因，包括用于精神分裂症的基因ACE、BTN3A3、HAPLN4、MAPK3和NEK4，用于双相情感障碍的基因NEK4和HAPLN4，以及用于多动症的基因TIE1。
结论：我们在基因支持下的研究结果更有可能在临床试验中取得成功。此外，我们的研究优先考虑了开发新疗法的批准药物靶点，并为精神疾病提供了关键的药物再利用机会。
使用降脂药物与炎症性肠病风险之间的关联
背景：观察研究表明，降脂药物与炎症性肠病（IBD）风险之间存在关联。本研究旨在使用孟德尔随机化分析来评估降脂药物对IBD风险的因果影响。
方法：在173082名欧洲血统的人群中，55个单核苷酸多态性被鉴定为6个降脂药物靶点（HMGCR、NPC1LC、PCSK9、LDLR、CETP和APOB）的工具变量。IBD、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的全基因组关联研究的汇总统计数据来自FinnGen联盟、复杂性状基因组学项目和英国生物库。采用逆方差加权作为主要的MR方法，并报告95%置信区间的比值比（OR）作为结果。使用常规MR方法进行灵敏度分析，以评估结果的稳健性。
结果：Niemann-Pick C1样1（NPC1L1）的基因代理抑制与IBD风险增加有关（OR[95%CI]:2.31[1.38,3.85]；p=0.001），尤其是在UC中（OR[95%CI]:2.40[1.21,4.74]，p=0.012），但在CD中没有。这一发现在验证队列中得到了复制。此外，低密度脂蛋白受体的基因表达抑制与IBD降低（OR[95%CI]:.72[.60，.87]，p<.001）和UC风险降低（OR-95%CI]:.74[.59，.92]，p=.006）有关，尽管这一结果在验证队列中没有重复。其他药物靶点与IBD、UC或CD风险没有显著关联。
结论：降脂药物靶点NPC1L1的抑制导致IBD风险增加，主要发生在UC人群中。
整合多微阵列分析和孟德尔 随机化，以确定与糖尿病肾病有关的新靶点
背景：糖尿病肾病（DN）是导致终末期肾病肾功能衰竭的主要原因，已成为世界范围内常见的慢性肾脏疾病。孟德尔随机化（MR）是一种遗传工具，在识别复杂性状的因果效应时，它被广泛用于最大限度地减少混淆和逆转因果关系。在这项研究中，我们进行了整合的多重微阵列分析和大规模血浆蛋白质组MR分析，以确定候选生物标志物，并评估DN潜在治疗靶点的因果效应。
方法：从gene expression Omnibus中选择5个DN基因表达数据集。使用稳健秩聚合（RRA）方法整合DN患者和对照组肾小球样本的差异表达基因（DEG），然后进行功能富集分析。蛋白质定量特征基因座来自七项不同的蛋白质组全基因组关联研究，DN的遗传关联数据来自FinnGen（3676例和283456例对照），用于两个样本的MR分析。还进行了外部验证和临床相关性。
结果：通过RRA综合分析，共鉴定出82个DEG（53个上调，29个下调）。DEG的富集基因本体论注释和京都基因和基因组百科全书途径在中性粒细胞脱颗粒、中性粒细胞活化、蛋白多糖结合、胶原结合、分泌颗粒腔、糖异生、三羧酸循环和磷酸戊糖途径中显著富集。MR分析显示，MHC I类多肽相关序列B（MICB）、颗粒酶A（GZMA）、组织蛋白酶S（CTSS）、氯化物细胞内通道蛋白5和ficolin-1（FCN1）的基因预测水平与DN风险有因果关系。表达验证和临床相关性分析表明，MICB、GZMA、FCN1和胰岛素样生长因子1可能参与DN的发展，碳酸酐酶2和脂蛋白脂酶可能对DN患者起保护作用。
结论：我们的综合分析确定了新的生物标志物，包括MICB和GZMA，这可能有助于进一步了解DN的复杂机制，并确定新的干预靶点途径。
非甾体抗炎药靶基因与重度抑郁症的关联：整合 GWAS、eQTL 和 mQTL 数据的孟德尔随机化研究
先前的观察性研究报道了非甾体抗炎药（NSAIDs）和重度抑郁障碍（MDD）之间的关联，然而，这些关联往往不一致，并且对潜在的生物学机制仍知之甚少。我们进行了一项两样本孟德尔随机化（MR）研究，使用公开可用的表达、甲基化定量性状基因座（eQTL或mQTL）数据和全基因组关联研究中的遗传变异疾病关联（MDD的GWAS）来检查遗传变异与NSAID靶基因表达或DNA甲基化（DNAm）之间的关系。我们还使用NSAID靶点的基因表达和DNAm水平作为指标来评估药物暴露。针对与基因表达相关的多重比较，对遗传变异进行了稳健调整，DNAm被用作MR工具变量，MDD的GWAS统计数据被用作结果。血液中NEU1表达降低的1标准差（SD）与C反应蛋白（CRP）水平降低-0.215 mg/L（95%置信区间（CI）：0.128-0.426）和MDD风险降低有关（优势比[OR]=0.806；95%置信区间：0.735-0.885；p=5.36×10-6）。血液中的NEU1 DNAm水平和MDD风险也观察到一致的关联方向（OR=0.86；95%CI:0.836-0.939；p=4.71×10-5）。此外，与MDD相关的遗传变异是由NEU1通过DNAm表达介导的（β=-0.519；95%CI:-0.717--0.320256；p=3.16×10-7）。我们没有观察到炎症遗传标志物估计与MDD风险之间的因果关系。然而，我们发现了NEU1信使RNA的一致关联，以及较高的NEU1 DNAm与MDD风险的反向关联。这些结果值得提高药物警惕性，并进一步进行体内或体外研究，以研究NEU1抑制剂或MDD补充剂。
omicSynth：一个开放的多组学社区资源，用于识别神经退行性疾病的可药物靶标
神经退行性疾病的治疗方法仍然很少，尽管最近美国食品药品监督管理局的批准，如Lecanemab和Aducanumab治疗阿尔茨海默病，突出了潜在生物学机制在推动发现和创造疾病改良疗法方面的重要性。全球人口正在老龄化，迫切需要阻止疾病进展和消除症状的治疗方法。在这项研究中，我们创建了一个开放的框架和资源，用于基于证据识别神经退行性疾病的治疗靶点。我们使用基于汇总数据的孟德尔随机化来确定药物发现和重新利用的遗传靶点。同时，我们对基于基因的治疗方法的疾病过程和潜在的网络层面后果提供了机制上的见解。我们鉴定了116个阿尔茨海默病、3个肌萎缩性侧索硬化症、5个路易体痴呆症、46个帕金森病和9个进行性核上性麻痹靶基因，这些靶基因通过了多项测试校正（pSMR_multi<2.95x10-6和pHEIDI>0.01）。我们创建了一个治疗方案，根据可药用性和批准的治疗方法将我们识别的靶基因分为多个层次——将41个新靶点、3个已知靶点和115个困难靶点分类（其中69.8%在单核实验的疾病相关细胞类型中表达）。我们的新型基因为在竞争前的空间中发现、开发和重新利用药物提供了新的机会。此外，通过研究药物-基因相互作用网络，我们确定了之前可能需要进一步随访的试验，如利鲁唑治疗AD。我们还提供了一个用户友好的网络平台，帮助用户探索神经退行性疾病的潜在治疗靶点，降低社区的激活能。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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