本期我们整理了孟德尔随机化研究炎症因子与疾病领域的5篇文章，可以看看如何通过孟德尔随机化研究炎症因子与疾病。
1、炎症细胞因子与心脏代谢疾病之间的相互作用：双向孟德尔随机研究（93+）
目的：利用大规模的遗传关联数据来研究循环细胞因子与心脏代谢性状之间的相互作用，从而确定潜在的治疗靶点。
背景：来自三个芬兰队列（1966年芬兰北部出生队列、年轻芬兰人研究或FINRISK研究）的全基因组关联研究，以及来自表达数量性状位点和心脏代谢性状的观察性研究的遗传关联汇总统计。
参与者：来自全基因组关联研究的13365个个体中47个循环细胞因子的数据，多达21735个个体的循环细胞因子的汇总统计数据，838个个体中49个组织的汇总统计基因表达数据，以及多达1320016个个体的心脏代谢特征的汇总统计数据。
干预措施：循环细胞因子与心血管、人体测量、脂质或血糖特征（冠状动脉疾病、中风、2型糖尿病、体重指数、腰围、腰臀比、收缩压、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、C反应蛋白、葡萄糖、空腹胰岛素和终生吸烟）之间的关系。
主要方法：对循环细胞因子产生生物学上合理的遗传工具变量。研究了心脏代谢危险因素对循环细胞因子浓度的影响、循环细胞因子对其他循环细胞因子的影响以及循环细胞因子对心脏代谢结果的影响。
结果：遗传证据（孟德尔随机化P<0.0011）表明，较高的体重指数、腰围、吸烟、较高的脂质浓度和收缩压会增加循环中几种炎症细胞因子和C反应蛋白的浓度。循环细胞因子之间存在因果关系的证据（孟德尔随机化P<0.0011），包括血管内皮生长因子对影响其他10种细胞因子浓度的关键作用。孟德尔随机化（P<0.05）和共定位（后验概率>0.5）表明，循环中肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）、白细胞介素-1受体拮抗剂（IL1RA）和巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）浓度升高会增加冠状动脉疾病的风险。
结论：本研究提供了对心脏代谢危险因素的炎症介质、细胞因子信号级联以及循环细胞因子对不同心脏代谢结果的影响的见解。
2、探索炎症细胞因子与系统性红斑狼疮之间的因果关系：孟德尔随机化（7+）
目的：先前的研究报道了一些炎症细胞因子与系统性红斑狼疮（SLE）有关，例如IL-6、IL-17和巨噬细胞炎症蛋白（MIP）。通过孟德尔随机化，进一步评估41种炎症细胞因子与SLE之间的因果关系。
方法：双样本孟德尔随机化利用了来自一项大型公开全基因组关联研究（GWAS）（7219例病例和15991例对照欧洲血统）的SLE遗传方差和来自8293名健康参与者的GWAS总结的炎症细胞因子。主要采用反方差加权法探讨暴露和结果的因果关系。同时采用MR-Egger、加权中位数、简单模式、加权模式、MR-PRESSO等多重敏感性分析来强化最终结果。
结果：结果表明，皮肤T细胞吸引趋化因子（CTACK）和IL-17可能与SLE的风险呈正相关（优势比，OR：1.21，95%CI：1.04-1.41，p=0.015；OR：1.37，95%CI：1.03-1.82，p=0.029）。此外，神经生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、IL-4、IL-6、干扰素-γ诱导的蛋白10、干扰素-γ诱导的单因子、MIP1b、基质细胞源性因子-1α和肿瘤坏死因子-α等细胞因子被认为是SLE疾病的后果（β：0.035，p=0.014；β：0.021，p=0.032；β：0.024，p=0.013；β：0.019，p=0.042；β：0.040，p=0.005；β：0.046，p=0.001；β：0.021，p=0.029；β：0.019，p=0.045；β：0.029，p=0.048）。
结论：本研究提示CTACK和IL-17可能是与SLE病因相关的因素，而一些炎性细胞因子更可能参与SLE下游的发展。
3、评估遗传决定的炎症生物标志物与腰痛风险之间的因果关系：一项双向双样本孟德尔随机研究（7+）
背景：观察性研究表明炎症标志物与腰痛（LBP）之间存在关联，但这些因素之间的因果关系尚不确定。
方法：进行了一项双向双样本孟德尔随机分析（MR）研究，以调查炎症标志物与腰痛之间是否存在因果关系。从公开的全基因组关联研究（GWAS）中获得了CRP及其上游炎症标志物IL-6、IL-8和IL-10以及腰痛的遗传数据。应用了几种MR方法，包括方差逆加权、加权中位数、MR-egger、Wald Ratio和MR-presso，来检验因果关系。还进行了敏感性分析以评估结果的稳健性。
结果：使用逆方差加权（IVW）方法、MR-Egger方法和加权中位数方法进行的分析表明，IL-6可能与LBP风险增加相关（效应值：-0.009，95%置信区间：-0.013-0.006，p=9.16e-08）；然而，在相反的方向上，LBP对炎症标志物没有显著的因果影响。
结论：本研究采用孟德尔随机化方法，发现IL-6水平升高可降低腰痛的风险
4、双向双样本孟德尔随机分析揭示了白介素-18水平与疱疹后神经痛风险的因果关系（7+）
背景：带状疱疹后带状神经痛（PHN）是带状疱疹的一种使人衰弱的并发症，其特征是持续的神经性疼痛，严重影响患者的生活质量。确定决定PHN易感性的因素对其管理至关重要。白细胞介素-18（IL-18）是一种与慢性疼痛有关的促炎细胞因子，可能在PHN的发展中起关键作用。
方法：在本研究中，利用全基因组关联研究（GWAS）数据集，进行双向双样本孟德尔随机化（MR）分析，以评估IL-18蛋白水平升高与PHN风险之间的遗传关系和潜在因果关系。
两个IL-18数据集来自EMBL的欧洲生物信息学研究所数据库，包含21758个个体，13102515个SNP；完整的GWAS IL-18蛋白水平汇总数据包含3394个个体，5270646个SNP。从FinnGen生物银行获得的PHN数据集有195191个个体，16380406个SNP。
结果：从两个不同的IL-18蛋白水平数据集中发现，基因预测的IL-18蛋白水平升高与PHN易感性增加之间存在相关性。（IVW，OR和95%CI：2.26，1.07至4.78；P=0.03和2.15，1.10和4.19；p=0.03），可能表明IL-18蛋白水平升高对PHN风险有因果关系。然而，没有发现遗传倾向对PHN风险对IL-18蛋白水平的任何因果影响。
结论：这些发现为确定IL-18蛋白水平在PHN发生风险中升高提供了新的见解，并可能有助于开发新的PHN预防和治疗方法。
5、炎症基因与帕金森病风险的定量和因果分析（7+）
背景：免疫系统功能障碍和炎症是帕金森病（PD）的发病机制之一。细胞因子、氧化应激、神经毒素和代谢相关酶参与PD的神经炎症，相关基因已被报道与PD的发病风险相关。在本研究中，对炎症基因与PD风险之间的关系进行了定量和因果分析。
方法：采用标准工艺进行定量分析。主要结果分析采用等位基因模型（AM），次要分析采用显性模型（DM）和隐性模型（RM）。然后，对于与PD风险显著相关的基因，使用已发表的GWAS孟德尔随机化（MR）汇总统计来检验它们之间的因果分析。
结果：纳入了18个基因的36个变异进行最终的汇总分析。结果显示，IL-6 rs1800795、TNF-α rs1799964、PON1 rs854560、CYP2D6 rs3892097、HLA-DRB rs660895、BST1 rs11931532、CCDC62 rs12817488基因多态性与PD风险相关，OR值范围为0.66~3.19，而IL-1α、IL-1β、IL-10、MnSOD、NFE2L2、CYP2E1、NOS1、NAT2、ABCB1、HFE和MTHFR基因多态性与PD风险无关。此外，观察到ADP-核糖基环化酶（由BST1编码）的增加与PD风险增加有因果关系（OR[95%CI]=1.16[1.10-1.22]），而PON1（由PON1编码）可能对PD风险有保护作用（OR[95%CI]=0.81[0.66-0.99]）。
结论：IL-6、TNF-α、PON1、CYP2D6、HLA-DRB、BST1、CCDC62等炎性基因多态性与PD易感性存在统计学相关性，ADP-核糖基环化酶和PON1与PD发病风险存在因果关系，有助于了解PD发病机制和途径。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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