Nature子刊 | 方晓红/谭蔚泓发现RNA结合蛋白LRPPRC促进肺癌对CDK4/6抑制的抵抗力

针对细胞周期蛋白依赖激酶4和6的激酶抑制剂（CDK4/6i）是有前途的癌症治疗药物。然而，它们的作用受到几乎所有肿瘤类型的原发性或获得性耐药性的限制。

2023年7月14日，中国科学院杭州医学研究所方晓红及谭蔚泓共同通讯在Nature Communications 发表题为“The RNA-binding protein LRPPRC promotes resistance to CDK4/6 inhibition in lung cancer”的研究论文，该研究证明了富含亮氨酸的五肽重复序列（LRPPRC）通过与CDK6形成反馈环来控制肺癌中的CDK4/6i反应。LRPPRC与CDK6-mRNA结合，增加CDK6的稳定性和表达。

CDK6及其下游E2F转录因子1（E2F1）与LRPPRC启动子结合并提升LRPPRC转录。LRPPRC-CDK6环的激活促进细胞周期G1/S转换，氧化磷酸化和肿瘤干细胞生成。醋酸棉酚（GAA）是一种妇科药物，已被重新用作LRPPRC的降解剂，可增强体外和体内CDK4/6i的敏感性。总之，该研究揭示了CDK4/6i耐药性的机制，并为研究CDK4/6和LRPPRC抑制剂在癌症治疗中的组合提供了一种启发性的方法。

不受控制的细胞分裂和增殖是癌症的基本标志。靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），已成为RB转录辅抑制因子1 (RB1)野生型患者的有吸引力的肿瘤治疗策略。然而，已完成的临床试验表明，由于原发性耐药性或快速获得性耐药性，使用 CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）的单药治疗无效。开发CDK4/6i组合策略以克服这种耐药性对于成功治疗至关重要。最近，三种CDK4/6i（palbociclib，abemaciclib和ribociclib）已获得FDA批准，用于联合内分泌治疗雌激素受体(ER)阳性、Erb-B2受体酪氨酸激酶2 (HER2)阴性晚期乳腺癌。

在此背景下，ER信号可通过增加细胞周期蛋白D的表达来增强CDK4/6激酶活性，过表达的细胞周期蛋白D可促进对内分泌治疗的耐药性。这使得ER抑制剂和CDK4/6i具有协同作用。虽然大多数肿瘤是激素非依赖性的，并且这种组合策略是不可推广的。已经进行了数百项临床试验来测试CDK4 / 6i的各种潜在组合，不幸的是，这些尝试都没有达到在ER阳性乳腺癌中观察到的类似效果。

CDK6蛋白的异常过表达是CDK4/6i原发性和获得性耐药的最公认原因。在临床实践中，表达高水平CDK6的肺癌患者对CDK4/6i表现出明显的耐药性。过表达的CDK6蛋白可以促进细胞激活E2F转录因子1（E2F1）直接启动细胞周期G1/S转换。此外，最新研究表明，CDK6（而非CDK4）以激酶非依赖性方式参与多个细胞过程，进一步促进耐药性和细胞存活。

尽管CDK6在CDK4/6i耐药性中的重要性已得到广泛认可，但CDK6过表达的机制在很大程度上仍不清楚，特别是在乳腺癌以外的肿瘤中。目前还没有有效的策略来克服CDK6介导的CDK4/6i耐药性。即使是由蛋白水解靶向嵌合体策略开发的最新CDK4/6降解剂在抗性细胞中与CDK6结合也无效，因为CDK6以与HSP90-CDC37复合物相互作用的热稳定状态表达。因此，进一步探索CDK6过表达的机制，开发下调CDK6表达的联合策略，对克服肺癌等激素依赖性癌症的CDK4/6i耐药具有重要的临床价值。

本文报道了富含亮氨酸的含五肽重复序列（LRPPRC）蛋白可以与CDK6形成正反馈环，以调节肺腺癌（LUAD）中CDK6表达和CDK4/ 6i治疗反应。LRPPRC是一种非经典的RNA结合蛋白，最近在许多肿瘤中被发现过表达。这项工作揭示了LRPPRC和CDK6在肿瘤发展和CDK4/i耐药性中的功能。在机制上，细胞质LRPPRC选择性地与CDK6 mRNA结合，增加CDK6稳定性，并促进CDK6蛋白表达。同时，CDK6和E2F1均能与LRPPRC的启动子结合，增加LRPPRC的表达，从而进一步促进细胞OXPHOS和CSCs的产生，从而加重CDK4/6i耐药性。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

醋酸棉酚（GAA），一种临床批准的妇科老药，最近报道的LRPPRC特异性降解剂。该研究使用GAA和CDK4/6i的组合同时下调CDK6和LRPPRC，从而抑制细胞周期G1/S转变，抑制OXPHOS亚基合成并消除CSC。这种组合在细胞系来源的异种移植和患者来源的异种移植（PDX）模型中都显示出显着的肿瘤抑制作用。总之，该研究发现了CDK4/6i耐药的正反馈环，并为解决肺腺癌中CDK4/6i耐药提供了有前景的干预措施。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-39854-y

转自：“iNature”微信公众号

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