母胎界面由多种类型的细胞组成，包括滋养层细胞、蜕膜细胞和免疫细胞等，它们共同作用保证胎盘的正常功能【1,2】。胎盘缺陷会对母亲和胎儿产生严重后果，导致不良妊娠结局、甚至终生负担。尽管近年来多个研究团队建立了使用人滋养层干细胞（hTSC）模拟人胎盘发育的方法【3-5】。然而，这些模型仅包含滋养层谱系，无法反映妊娠期间发生的复杂的母胎相互作用，这阻碍了我们对胎盘的进一步了解以及提高妊娠结局方法的发现。因此，建立能够模拟再现妊娠期微环境的功能性胎盘实验模型，对深入研究母胎相互作用迫切需要。
2023年7月12日，广州医科大学附属第三医院张爽课题组和陈敦金课题组在Advanced Science 杂志上合作发表题为“Generating Functional Multicellular Organoids from Human Placenta Villi” 的研究论文。该研究建立了一种省时且经济的方法来创建功能性多细胞 胎盘绒毛类器官（Placenta Villi Organoid, PVO），该方法适用于不同发育阶段或妊娠疾病来源的胎盘；研究还证明了滋养层细胞的干性在 PVO 中得到了很好的保存，为分离能够长期培养的滋养层类器官（TSO）提供了新的来源。此外，PVOs成功保留了基质内免疫细胞，为研究 EOPE、流产和 RSA 等胎盘源性疾病的发病机制提供了更完善的模型。
图一 胎盘绒毛类器官的建立及技术路线。
在该项研究中，研究人员从62例妊娠早期、晚期或患病胎盘中分离绒毛膜板和基底蜕膜上的胎盘绒毛，包括漂浮绒毛和锚定绒毛，然后接种在气液表面的凝胶上生成胎盘绒毛类器官（PVO），该系统支持绒毛持续增殖、分支和多谱系分化超过 30 天。PVO体系内滋养层干细胞维持良好，进一步分离出的干细胞能够继续进行TSO的长期培养, 且PVO形成TSO的能力与源自早期原代胎盘绒毛的细胞相似（图一）。功能上，PVO内的保留合体滋养层细胞（STB），能够分泌较高水平的 hCG（>10000 mIU mL−1），并且PVO内的细胞滋养层细胞（CTB）在特定分化液中能够定向分化为侵袭性绒毛膜外滋养层细胞（EVT）。PVO中很好的保留了基质免疫细胞，单细胞转录组以及流式细胞分析结果显示PVO含有与来源胎盘绒毛相似的免疫细胞亚群及基质成分。WES 数据分析表明，PVO 忠实地再现了相应来源组织的细胞成分和遗传改变。此外，子痫前期患者胎盘来源的 PVO 表现出与在体水平相似的病理特征，例如促炎症细胞因子IL-1β、IL18升高而抑炎症因子IL-10下调，sFlt-1/PlGF比值升高导致血管生成失衡，和Syncytin 1、Syncytin 2合胞素表达减少（图二）。
图二 子痫前期患者胎盘来源的PVOs保留子痫前期的病理特征。
综上所述，基于 PVO 的胎盘绒毛维持和分化培养有利于更深入地研究胎盘发育并探索胎盘源性疾病的潜在发病机制和治疗方法。
广州医科大学附属第三医院张爽研究员和陈敦金教授为论文的共同通讯作者，广州医科大学附属第三医院的黄丽君博士生和涂兆伟研究员为并列第一作者。本研究还得到了厦门大学王海滨教授、德国海德堡大学Julia Kzhyshkowska教授等的帮助和宝贵建议。本项工作受到了科技部重点研发项目2022YFC2702501，2022YFC2704500，国家基金委重点项目81830045，国家基金委项目（81071652, 82171666, 82201861, 82271695），中德合作交流项目(M-0586), 广州市校联合项目(202201020573, 2023A03J0378),及广东省基础与应用基础研究基金 (2021B1515120070)的支持。
原文链接:
http://doi.org/10.1002/advs.202301565
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