Science Advances | 朱贵志/郭伟圣/林水宾发现单剂注射水凝胶纳米疫苗用于具有远端效应的大肿瘤的强效免疫治疗

目前的癌症免疫治疗（如免疫检查点阻断（ICB））只对少数患者有益，这主要是由于免疫抑制肿瘤微环境（TME）。原位肿瘤疫苗可以减少TME免疫抑制，从而改善癌症免疫治疗。

2023年7月14日，密歇根大学朱贵志、广州医科大学郭伟圣及中山大学林水宾共同通讯在Science Advances 在线发表了题为“Single-dose injectable nanovaccine-in-hydrogel for robust immunotherapy of large tumors with abscopal effect”的研究论文，该研究揭示单剂注射水凝胶纳米疫苗用于具有远端效应的大肿瘤的强效免疫治疗。该研究提出了单剂量注射（纳米疫苗+ICBs）水凝胶（NvIH），用于具有远端效应的大肿瘤的强效免疫治疗。NvIH是一种热响应水凝胶，与ICB抗体和新型聚合物纳米颗粒共包封，负载三种针对Toll样受体7/8/9（TLR7/8/9）的免疫刺激激动剂和干扰素基因刺激剂（STING）。

在原位肿瘤疫苗接种后，NvIH经历快速的溶胶-凝胶转化，延长肿瘤滞留时间，维持免疫疗法的释放，并减少急性全身炎症。在多个免疫原性较差的肿瘤模型中，单剂量NvIH减少了多层TME免疫抑制，通过记忆引发强大的TME和系统先天和适应性抗肿瘤免疫，并使局部（接种疫苗）和远处的大肿瘤（包括远处的原位胶质母细胞瘤）消退，并产生脓肿效应。总之，NvIH显著抑制并消退了具有脓肿效应的大肿瘤，这增强了对远处免疫原性差的肿瘤的免疫治疗，包括远处原位胶质母细胞瘤。这些结果强调了NvIH在局部和远处大肿瘤的安全和强效免疫治疗中的潜力。

癌症免疫治疗已成为多种癌症的主要治疗方式。然而，目前的免疫疗法，如免疫检查点阻断（ICB），只使一小部分患者受益，部分原因是免疫抑制肿瘤微环境（TME）和由此导致的抗肿瘤T细胞的肿瘤浸润不足。已经研究了各种方法来应对这些挑战，从癌症疫苗、化疗、放射治疗到溶瘤病毒治疗。虽然基于外源性癌症抗原[例如肿瘤相关抗原（TAAs）和新抗原]的癌症治疗疫苗具有吸引力，可以诱导抗原特异性抗肿瘤T细胞反应，但由于患者体内和患者体内肿瘤抗原高度异质性、耗时且昂贵的抗原鉴定和制造，这种方法的广泛临床应用可能受到阻碍，以及通常免疫刺激剂佐剂和抗原向抗原呈递细胞（APC）的不良共递送，以获得具有记忆的最佳T细胞应答。

通过肿瘤内注射免疫调节剂，原位疫苗接种有可能减少TME免疫抑制，并引发针对肿瘤组织中各种原位抗原的系统抗肿瘤免疫。各种免疫刺激剂，如Toll样受体（TLR）激动剂和STING激动剂，已被临床前或临床测试用于原位肿瘤疫苗接种。尽管这些免疫刺激剂很有前景，但到目前为止，它们显示出了次优的治疗效果，这主要是由于肿瘤滞留率低、全身快速扩散、缺乏有效的TAA交叉呈递以及细胞内递送有限，因此需要高剂量和频繁剂量。

作为应对上述挑战的一步，研究者首先开发了用于同时抗原交叉呈递和多管模式识别受体（PRR）抗肿瘤免疫刺激的纳米疫苗。宏观水凝胶和纳米载体等生物材料在延长化学和生物疗法的保留期同时减少脱靶副作用方面显示出巨大潜力。因此，随后开发了NvIH，一种由三重免疫刺激剂NV（TLR7/8/9和STING激动剂）和ICB试剂组成的可注射性热反应（NVs+ICB）-水凝胶复合物，用于强健和持久的癌症免疫联合治疗。

2',3'-环鸟苷单磷酸腺苷（cGAMP）激活STING，引发抗肿瘤I型干扰素反应（IFN-I）。因此，TLR7/8/9和STING激动剂的组合有望激活多种协同途径；此外，这样的组合可以拓宽可以被激活的细胞亚群的范围，因为TLR7/8/9和STING在差异细胞亚群中表达。因此，这些三重组合免疫刺激剂有望引发最佳的抗肿瘤免疫刺激。然而，这些分子免疫刺激剂激动剂的治疗效果部分受到其不良药代动力学的限制。

单剂量NvIH原位接种降低了TME免疫抑制，增强了TME抗肿瘤免疫环境，并引发了系统抗肿瘤免疫（图源自Science Advances ）

为了应对这一挑战，研究者首先合成了一系列自组装聚合物纳米颗粒（NPs），并将NPs鉴定为NV载体，用于有效的细胞内免疫刺激剂共递送到APCs进行免疫刺激。然后，在美国食品和药物管理局批准的水凝胶Pluronic中装载NVs和ICB试剂，由此产生的NvIH显著延长了这些免疫疗法的肿瘤滞留时间。单剂量病灶内注射NvIH重塑了免疫环境，减少了TME中的细胞和分子免疫抑制，增加了肿瘤抗原在肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中的引流和积聚，并引发了具有记忆的强大的系统抗原特异性抗肿瘤T细胞反应。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade6257

转自：“iNature”微信公众号

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