Science Advances | 南方医科大学余潇团队发现VANGL2抑制抗病毒IFN-I信号传导

严格控制I型干扰素（IFN-I）信号传导对于对抗病毒感染的强大先天免疫反应至关重要，但潜在的分子机制仍然难以捉摸。

2023年6月23日，南方医科大学余潇通讯在Science Advances在线发表了题为“VANGL2 inhibits antiviral IFN-I signaling by targeting TBK1 for autophagic degradation”的研究论文，该研究揭示VANGL2在水泡性口腔炎病毒（VSV）感染期间作为IFN诱导的负反馈调节因子抑制IFN-I信号传导。

从机制上讲，VANGL2与TBK1相互作用，并通过E3连接酶TRIP在Lys372处的K48连接的多泛素化促进TBK1的选择性自噬降解，TRIP作为货物受体OPTN的识别信号。此外，小鼠中VANGL2的髓系特异性缺失显示出针对VSV感染的IFN-I产生增强和存活率提高。总之，这些发现揭示了通过VANGL2-TRIP-TBK1-OPTN轴的IFN-I信号传导的负反馈回路，并强调了IFN-I和自噬在预防病毒感染中的相互作用。VANGL2可能成为包括新冠肺炎在内的病毒性传染病的潜在临床治疗靶点。

先天免疫是宿主抵御各种病原体的关键第一道防线，需要复杂的分子相互作用和广泛的细胞反应。区分“非自身”病原体和“自身”成分是先天免疫系统的基本功能。在病毒感染期间，模式识别受体（PRRs），包括Toll样受体、视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLRs）、Nod样受体（NLRs）和环状鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合成酶（cGAS），监测病毒核酸的存在，从而触发先天免疫反应，如I型干扰素（IFN-I），核因子κB（NF-κB）和炎症小体信号通路。在IFN-I激活Janus激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）信号传导后，产生的IFN刺激的基因（ISG）导致良好的抗病毒状态，对病毒感染有效。应严格控制IFN-I信号传导，以平衡消除入侵病原体和避免免疫紊乱。然而，严格控制IFN-I信号传导的机制仍不完全清楚，需要进一步剖析。

作为IFN-I信号通路中的关键激酶，TBK1与干扰素基因刺激因子（STING）或线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）结合，诱导STING/MAVS和TBK1的磷酸化和活化。IFN调节因子3（IRF3）和TBK1的进一步募集和磷酸化导致IFN-I的诱导。据报道，不同的翻译后修饰，包括磷酸化、泛素化、SUMO化和乙酰化，都参与了TBK1的调节。TBK1在Ser172的自磷酸化对其活化至关重要，维持TBK1的稳定性对其在IFN-I诱导中的功能也至关重要。泛素化和去泛素化的动态平衡有助于TBK1的稳定。

VANGL2是黑腹果蝇Vang Gogh (Vang)/Strabismus (Stbm蛋白的脊椎动物对应物，由于其在平面细胞极性（PCP）中的核心作用，于近20年前被发现。从物理上讲，VANGL2是一种膜包埋蛋白，在N-末端的一半具有四个内部和连续的跨膜结构域。许多研究已经阐明了VANGL2在PCP信号通路（如经典Wnt和Rho通路）中的中心作用。在各种哺乳动物中，VANGL2调节许多器官（如大脑、肺和肾脏）的平面极性、发育、稳态和修复。除了其积极作用外，VANGL2还限制伴侣介导的自噬，以平衡间充质干细胞的成骨分化。另一项研究发现，VANGL2在基础乳腺癌中高度表达，与不良预后有关，并与肿瘤生长有关。这些发现提醒研究者VANGL2在相关疾病中的有害作用。尽管如此，VANGL2在免疫，特别是抗病毒先天免疫中的作用仍有待探索。

VANGL2抑制病毒感染时的IFN-I免疫反应（图源自Science Advances ）

本研究发现VANGL2抑制IFN-I信号通路和抗病毒免疫反应。在VSV感染期间，VANGL2与TBK1相互作用，并通过E3连接酶TRIP促进TBK1的Lys372处K48连接的多泛素化，其作为细胞内容物受体OPTN的识别信号，并导致TBK1的选择性自噬降解。本研究工作将VANGL2定义为抗病毒先天免疫的“免疫变阻器”，并为IFN-I相关疾病提供了潜在的治疗靶点。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg2339

转自：“iNature”微信公众号

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