背景：
癌症在几乎所有国家都位列五大死亡原因之列，并对个人和公共卫生、卫生保健系统以及整个社会产生重要影响。肥胖会增加多种癌症的发病率，但越来越多的证据表明，体育活动可能会降低与肥胖相关的多种癌症的发病风险，在某些情况下，还可能改善癌症预后和死亡率。
简介：
2023年3月5日，来自丹麦哥本哈根大学营养、运动与运动学系的Faidon Magkos教授课题组在Seminars in Cancer Biology（IF: 17.0）杂志上发表题为“The role of exercise in obesity-related cancers: Current evidence and biological mechanisms”的文章[1]。本文总结了体力活动对肥胖相关癌症预防和生存影响的最新证据。对于一些癌症(包括乳腺癌、结直肠癌和子宫内膜癌)，有强有力的证据表明运动具有预防作用，但对于许多其他癌症(包括胆囊癌和肾癌以及多发性骨髓瘤)，证据不一致或基本上缺乏。尽管人们提出了许多潜在机制来解释运动的肿瘤保护作用，包括改善胰岛素敏感性、改变性激素可用性、改善免疫功能和炎症、肌因子分泌以及在AMP激酶水平调节细胞内信号传导，但每种癌症亚型的确切作用机制仍不明确。总之，深入了解运动如何帮助对抗癌症，以及可以通过改变运动参数来优化运动处方是必要的，应该是未来研究的主题。
主要结果：
体力活动对癌症发病率和死亡率的影响。
有充分的证据表明，经常锻炼与降低患各种癌症的风险有关，在某些情况下，还可以改善癌症预后和死亡率。然而，对这些有益作用负责的运动特征还没有很好地定义，以允许最佳的“抗癌”运动处方。此外，鉴于这些联系在本质上大多是观察性的，因此尚不完全清楚体育活动是否具有直接的生物学效应来对抗癌症的发生和发展，它是否仅仅是比一般生活方式更健康、患癌风险更低的标志，运动的能力是否反映了也决定癌症风险和预后的其他生理过程，或者身体更加活跃和健康是否能提高标准药物癌症治疗的有效性和耐受性。
体力活动影响癌症的生物学机制。
规律体力活动对癌症风险和死亡率的影响可能反映了运动与癌症发生和/或进展机制之间的生物学联系，这种联系通过代谢、激素、炎症和免疫功能的变化来介导(图2)。体力活动对癌症发生的影响可能是多因素的，受个体特征(如年龄和性别)和特定因素(如类型、强度、以及身体活动的频率。
改善胰岛素抵抗和减少高胰岛素血症。
越来越多的证据表明，胰岛素抵抗性葡萄糖代谢在病因学上与肿瘤发生相关，并与临床癌症诊断相关。在胰岛素抵抗状态下，胰岛素敏感组织(主要是骨骼肌)对葡萄糖的摄取减少。因此，人体需要比正常更多的胰岛素来维持血糖浓度和避免高血糖，而高血糖是通过胰腺代偿性分泌胰岛素来实现的，从而导致不同程度的高胰岛素血症。胰岛素除了具有多种代谢作用外，也是一种重要的生长激素。胰岛素与细胞膜上的受体结合后，启动了一系列下游事件，激活了两大信号通路:控制代谢稳态的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B (AKT)通路，以及控制细胞生长和增殖的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。最终的结果是细胞增殖的增加和细胞凋亡的抑制—两者都是癌症的生物学特征。肥胖患者通常有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，以及循环游离脂肪酸(FFA)水平升高，FFA可进一步增加胰岛β细胞的胰岛素分泌。
改变性类固醇激素环境。
女性性激素通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、增加DNA损伤等方式发挥有丝分裂作用。因此，女性雌激素和雄激素水平升高与乳腺癌和子宫内膜癌风险增加相关，而男性雄激素水平降低与前列腺癌生存率增加相关。雌激素对乳腺上皮的典型发育至关重要，高水平的雌激素具有促增殖作用。一般来说，雄激素阻止细胞增殖;然而，雄激素也充当雌激素前体，女性体内过多的雄激素会增加脂肪组织向雌激素的转化，从而产生二次促增殖作用。肥胖与雄激素过多、脂肪组织数量增加和高胰岛素血症相关，高胰岛素血症会上调芳香化酶的活性，即将雄激素转化为雌激素的酶，从而增加这些类型癌症的风险。
炎症消退。
炎症与参与癌症发生和发展的一系列事件有关。炎症标志物(如c反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1)水平的升高与癌症诊断密切相关。这些促炎细胞因子在体重和体脂过多的个体中也升高，并可能促进肥胖相关癌症的演变。炎症与损伤后的正常组织修复相关，但也可以变成慢性的，如许多自身免疫性疾病和肥胖[90]。慢性炎症与已经损伤的组织的二次损伤有关，可能与癌症的促进和进展有关。慢性炎症作为一种促进因子，可促进肿瘤的新生血管形成，促进肿瘤的快速生长。运动联合饮食诱导的体重减轻对与癌症相关的炎症生物标志物有有益影响。研究一致表明，有规律的体力活动可减少促炎细胞因子，但其机制尚未完全明了。
增强免疫功能。
全身免疫功能紊乱是癌症的另一个特征，导致癌症风险和确诊患者感染风险增加。肥胖还与免疫功能受损相关。低度炎症不仅损害免疫功能，过度肥胖还与疫苗接种后的抗体应答降低相关，因为脂肪组织中缺乏免疫细胞，这些免疫细胞常见于瘦组织，包括M2型巨噬细胞、调节性T细胞(Treg)、辅助性T细胞(Th)2和2型固有淋巴样细胞(ILC2)。
运动具有免疫调节作用，可以改变在肿瘤发生和发展过程中免疫系统-肿瘤交互作用的多个关键阶段。经常运动可导致组织特异性免疫代谢调节的重新编程，从而增强对与肿瘤发生相关的组织特异性事件的抵抗力。它显著改变了固有免疫系统(如中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤[NK]细胞)的循环细胞数量和功能，并在较小程度上改变了适应性免疫系统的循环细胞数量和功能。
具有多效性作用的肌因子分泌。
骨骼肌是一种内分泌器官，可产生和分泌多种蛋白质和肽(统称为肌因子)，可影响同一组织、邻近组织或远隔组织和器官的多种代谢和生理途径。肌肉因子不仅可以在肌肉内部进行交流，还可以在肌肉和其他器官(如大脑、脂肪组织、骨骼、肝脏、肠道、胰腺、血管系统和皮肤)之间进行交流。因此，它们被认为至少在一定程度上介导了对定期运动训练的许多生理适应，以及它对包括癌症在内的多种慢性疾病的有益影响。运动的类型(有氧/耐力或力量/阻力)，其频率，持续时间和强度影响骨骼肌释放的肌肉因子的混合和数量。自“原型”肌因子(白细胞介素6)被确定以来，许多其他肽类被鉴定为肌因子，包括白细胞介素5、白细胞介素8、白细胞介素15、鸢尾素、抑瘤素M、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)、核心蛋白聚糖、脑源性神经营养因子(BDNF)、成纤维细胞生长因子21等。这些肌源性因子可通过抑制增殖、抑制上皮-间质转化(即转移)或促进凋亡等方式直接阻碍癌症的发生和进展。或间接地通过削弱促进肿瘤的微环境而不是通常伴随的肥胖(即高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高脂血症、低度炎症、免疫反应受损)。
细胞内信号的调节。
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种在肌肉(和其他组织)中表达的蛋白激酶，被认为是代谢的主要调节因子。当细胞能量稳态被扰乱时(例如，由于ATP耗竭或运动导致的低血糖水平)，AMPK通过上游激酶(例如肝激酶B1和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶)的磷酸化被激活，进而磷酸化一系列下游酶和效应蛋白。AMPK激活的最终结果是抑制了消耗ATP的途径(如糖异生和大多数其他合成代谢过程)，并激活了生成ATP的途径(如葡萄糖摄取和脂肪酸氧化)。因此，人们认为AMPK激活在介导各种组织和器官中运动诱导的适应中具有关键作用，从而促进健康和预防疾病。
结论和展望：
有大量的观察性数据支持高水平的定期身体活动与各种类型癌症的低发病率和/或复发之间的联系。尽管有大量的流行病学证据，但运动产生明显抗癌作用的机制仍不清楚。完全有可能是多种运动诱发因素促成了这些有益结局，而每种因素的相对重要性因运动方案的特征、个体特征和癌症类型而异。对于不同的运动方式(如有氧运动或抗阻运动)和运动量(如持续时间和强度)在改善疾病结局方面如何相互作用，我们仍然缺乏明确的理解。虽然更深入地了解运动如何帮助对抗癌症，以及可以调整的运动参数以优化运动处方是必要的，并且应该是未来研究的主题，但对机制和最佳运动参数的了解显然不是促进癌症风险患者和癌症幸存者更积极身体活动的生活方式的先决条件。因此，了解这些人群中运动的障碍，教育参与癌症治疗的人了解定期运动的益处，并为临床医师提供指南，指导他们如何在患者的日常治疗中有效、安全地进行运动也至关重要。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X23000317?via%3Dihub
参考文献：
[1] Larson EA, Dalamaga M, Magkos F. The role of exercise in obesity-related cancers: Current evidence and biological mechanisms. Semin Cancer Biol. 2023 Mar 5;91:16-26. doi: 10.1016/j.semcancer.2023.02.008. Epub ahead of print. PMID: 36871634.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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