背景：
蛋白质稳态、细胞器完整性和功能的维持对细胞稳态和细胞活力至关重要。自噬是介导各种细胞货物运输到溶酶体降解和再循环的主要机制。大量研究表明，自噬对疾病具有重要的保护作用。然而，在癌症中，自噬在预防早期肿瘤发展和维持已建立和转移肿瘤的代谢适应方面似乎发挥着相反的作用。近年来的研究不仅关注了自噬在肿瘤细胞中的内在功能，还关注了自噬在肿瘤微环境和相关免疫细胞中的作用。此外，已经描述了不同于经典自噬的各种自噬相关通路，这些通路利用了自噬机制的部分内容，并且可能促发恶性疾病。关于自噬和相关过程如何影响癌症发生和进展的越来越多证据有助于指导基于抑制或促进自噬设计抗癌治疗。
简介：
2023年3月2日，来自英国格拉斯哥大学肿瘤科学学院的Kevin M. Ryan教授课题组在Nat Rev Mol Cell Biol（IF: 113.9）杂志上发表题为“Autophagy and autophagy-related pathways in cancer”的文章[1]。在这篇文章中，作者讨论和剖析了自噬的不同功能以及自噬在肿瘤发生、维持和进展中的相关过程。概述了关于这些过程在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的作用的最新发现，并描述了针对癌症中自噬过程的治疗进展。
主要结果：
抑制肿瘤的发展。
与在酵母中对自噬的初步研究一致，人们普遍认为这一过程是一种促进细胞存活的机制。种子研究表明，在营养剥夺期间，自噬被激活以降解细胞成分以提供营养，并且这种反应在高等真核生物中是保守的。自噬具有高度适应性以应对和减轻不同形式的细胞应激，包括蛋白质和细胞器损伤以及氧化还原失衡。自噬不仅有助于营养的利用和提供代谢适应的手段，而且也是细胞内的一种主要的稳态机制，促进细胞完整性、氧化还原平衡和蛋白酶稳态。鉴于这些功能，自噬具有预防癌症的作用也就不足为奇了。
自噬在肿瘤抑制中的证据。
自噬具有肿瘤抑制作用的第一个适应证来自对编码beclin-1的BECN1基因的研究。"对乳腺癌细胞系和原发性乳腺肿瘤材料的分析表明，BECN1的等位基因频繁丢失，并且BECN1半合子小鼠容易发生肿瘤。随后的研究对这些发现提出了质疑，提示BECN1等位基因缺失可能是与染色体17q21上的BRCA1肿瘤抑制基因连锁的结果。虽然包含BECN1的区域缺失的后果仍有待明确，但已确定自噬基因在早期肿瘤发生中经常被干扰，并且自噬在肿瘤抑制中发挥作用。自噬干扰对肿瘤形成的影响具有组织特异性和自噬基因特异性。对小鼠Becn1基因的早期研究发现，Becn1的全身半合子导致了肺、肝和淋巴组织的肿瘤形成，但在其他器官和组织中没有。此外，在没有其他遗传事件的情况下，单独缺失Atg7导致仅在肝脏中形成肿瘤。
选择性自噬在肿瘤抑制中的作用。
最近的研究表明，自噬的选择性形式与包括癌症在内的多种疾病相关。其中两种形式与肿瘤抑制特别相关，两种形式均参与缓解活性氧(ROS)引起的细胞应激，ROS可导致DNA损伤，导致突变和转化。线粒体自噬，即线粒体的选择性清除，是最早描述的选择性自噬形式之一，并且仍然是最典型的特征。由于线粒体DNA和蛋白质的修复机制不像细胞核和细胞质中的修复机制那么复杂和高效，因此线粒体保真度主要通过受损线粒体的自噬降解和新生生物发生来维持。
与ROS平衡内在相关的第二种选择性自噬形式是自噬体(pexophagy)，它介导过氧化物酶体的选择性清除。虽然脂肪酸β-氧化在癌症中很重要，并且细胞自噬在维持ROS平衡方面具有重要作用，但与线粒体自噬相比，细胞自噬在癌症中的参与和重要性尚不明确。
在肿瘤进展中的作用。
一些肿瘤组织中LC3点状和脂质化的LC3 (LC3- ii)水平较高，表明自噬体积累，这一发现初步证明了自噬在已确诊癌症的维持中发挥作用。然而，这些静态的基于组织的读数严格地只显示自噬体的水平，因此它们在很大程度上无法区分诱导自噬或自噬体转换受损。无法分析组织中的自噬流仍然是研究人类癌症自噬的主要局限性。然而，多项临床前研究表明，自噬通过激活多种癌基因和/或抑癌基因的失活来支持晚期肿瘤的生长和代谢。
自噬在致癌激活后促进癌症。
使用致癌Ras驱动的基因工程小鼠癌症模型进行的研究表明，在肿瘤发展中需要功能性自噬途径。RAS基因在某些癌症中经常发生突变:例如，90%的胰腺导管腺癌涉及KRAS基因突变。在其激活状态下，RAS促进肿瘤的增殖和生存，并单独驱动肿瘤的发展。然而，这导致对细胞能量和合成代谢前体的需求增加，并且通过自我消化，自噬可缓解外部营养的有限可用性，从而维持和促进肿瘤的发展。
癌症的进展不仅由促进肿瘤发展的致癌因子(如RAS)的激活驱动，也由限制肿瘤发展的因子的丢失驱动。这些抑癌基因可以被致癌因子如RAS激活，并且它们也被研究在肿瘤发展中的自噬背景下。癌症中两个重要的肿瘤抑制基因是p53(在小鼠中也称为Trp53，在人类中也称为TP53)和Pten，后者编码磷酸酶和张力蛋白同源物(Pten)。在小鼠中进行的研究表明，在缺乏自噬的情况下，删除这两个基因中的任何一个都可以减轻对肿瘤发展的阻碍，但这并不一定会导致完全确定的癌症。
自噬在转移中的双重作用。
目前，自噬在肿瘤转移中的作用仍存在争议。肿瘤转移是肿瘤患者死亡的主要原因。初步研究表明，自噬促进了几种对有效转移至关重要的生物途径，包括迁移和侵袭、上皮-间质转化的调节、对脱离诱导的细胞死亡(失巢凋亡)的抵抗、对营养剥夺和缺氧的适应以及在外来组织微环境中的生存。这些促进转移的作用引起了人们对抑制自噬作为预防各种癌症转移性疾病和晚期复发疾病的潜在治疗策略的兴趣。使用小鼠模型的临床前研究确实表明，自噬缺失或抑制后转移减少。例如，肝细胞癌的体内模型确定，自噬促进了失巢凋亡抵抗和转移性播散。这些发现支持以下假设:对于肿瘤细胞在扩散至次要器官时缺乏与细胞外基质的接触，自噬为其提供了生存优势。此外，使用多瘤中T癌基因驱动(PyMT)乳腺肿瘤模型的早期研究表明，自噬诱导的关键调节因子Fip200(也称为Rb1cc1)的基因缺失导致原发肿瘤生长减少，并同时减少肺转移。然而，这些初步研究并未比较自噬对原发肿瘤和转移表型的具体影响。
在肿瘤微环境中的作用。
虽然对癌症自噬的大多数研究集中在肿瘤细胞中ATG基因的遗传缺失，但在体内使用自噬调节剂时，一个关键考虑因素是这些调节剂总是在整个宿主中调节肿瘤细胞以及周围和远处的基质细胞的自噬。对模式生物的研究已经开始阐明在各种宿主细胞中系统性遗传自噬抑制的影响。一项出色的突破性研究利用小鼠的系统性Atg7缺失，研究了宿主自噬在促进肿瘤生长中的作用。与仅在肿瘤细胞中抑制自噬相比，在整个动物体内导致的自噬缺失导致KRAS驱动的肿瘤显著更大的消退。重要的是，在成年小鼠中，这些对肿瘤消退的有益作用比因条理性Atg7缺失而发生的致死性代谢和神经功能恶化发生得更快。这些结果表明，全身性抑制自噬作为抗癌治疗存在最佳治疗时间窗。由于大多数小鼠死于神经退行性疾病，因此有人提出，自噬抑制剂的潜在毒性可以通过不能穿过血脑屏障的药物来减轻。此外，在通过显性负性Atg4b突变体的可诱导表达实现的全身性自噬抑制模型中，在已建立的Kras驱动的胰腺肿瘤中，急性自噬抑制导致了深度的肿瘤消退，这意味着宿主和肿瘤细胞的自噬均促进了肿瘤的发生。
替代途径中的ATG蛋白。
LC3在肿瘤发展中的相关过程。
通过观察到一些吞噬囊泡被LC3修饰，作者发现了ATG蛋白在自噬体形成之外的非经典作用。随后的研究进一步扩展了LC3相关吞噬(LAP)的过程，并鉴定了LAP样LC3结合在内体、LC3相关内吞(LANDO)和上述LDELS上。这些过程共享单膜上的ATG8蛋白偶联，最近被称为CASM。CASM过程可以通过对特异性ATG复合物的需求来区分。
除了LAP, LC3在其他内吞室也被观察到脂质化。这些过程统称为LAP样LC3脂质化，它们在癌症中的相关性正在开始显现。溶酶体促进剂(包括高剂量的羟氯喹和离子载体)可诱导LAP样LC3脂质化。
自噬膜作为信号平台。
越来越多的证据表明，自噬缺陷小鼠的组织和肿瘤细胞通过AKT-PI3K和丝裂原相关激酶(MAPK) -细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路等途径显示出致癌信号通路的减少。这可能是本综述中讨论的自噬的促肿瘤作用的结果，但也有自噬参与者和生长因子信号传导之间的直接相互作用的报道。在肝细胞生长因子刺激过程中，自噬蛋白如LC3B可与受体酪氨酸激酶(RTK) MET(也称为HGFR)和磷酸化ERK共定位，而LC3脂化机制对于最佳MET激活和下游信号传导是必需的。然而，ULK1复合体成分ATG13对于MET激活并不重要，这表明自噬蛋白与称为自噬相关内膜的信号转导枢纽相关，而自噬相关内膜与典型自噬小体不同。同样，上皮生长因子(EGF)诱导的ERK信号传导似乎也依赖于核心ATG细胞，包括ATG5和ATG7，并且磷酸化ERK与LC3和ATG16L1-ATG5-ATG12复合物共定位，但与ULK1或VPS34不共定位。
结论和展望：
从临床角度来看，我们显然需要更强效、更特异的自噬靶向药物。这些靶点可设计为:(i)通过靶向溶酶体活性来靶向自噬的周转阶段，(ii)通过靶向VPS34或ULK1等因子来靶向自噬启动，或(iii)促进过度自噬。此外，重要的是考虑个体肿瘤的遗传背景或突变标签，例如，在KRAS驱动的癌症中，将自噬抑制与RAS-MAPK通路抑制剂联合应用，或者将靶向免疫检查点的疗法联合应用。最后，重要的是确定在癌症中调节自噬的策略，以避免自噬抑制对转移性复发或潜在神经变性产生不必要的副作用。为了实现这一目标，至关重要的是更好地定义自噬在不同癌症和不同阶段(例如原发肿瘤vs.转移瘤)中的作用，从而阐明不同肿瘤对自噬的依赖程度，换句话说，靶向自噬在个体患者中有多有效。
此外，在考虑抗癌治疗中预期的有害结局时，了解自噬的完全遗传抑制(大多数研究采用)和自噬的部分抑制(化学靶向)所导致的不同结局可能有益。迄今为止，大多数方法依赖于自噬小体或LC3-II的稳态水平的评估，这无法区分自噬小体成熟停滞和增强的自噬诱导。尽管迄今为止在了解自噬如何影响癌症方面取得了快速进展，但只有当这些问题得到解决时，我们才能成功地利用现有的和即将到来的新策略来抑制自噬，从而造福癌症患者。然而，如前文所述，令人鼓舞的是，这些方法可以与经典化疗、增强肿瘤或支持肿瘤的间质中自噬依赖性的新药，或者与参与抗肿瘤免疫应答的策略联合使用。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36864290/
参考文献：
[1] Debnath J, Gammoh N, Ryan KM. Autophagy and autophagy-related pathways in cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Mar 2:1–16. doi: 10.1038/s41580-023-00585-z. Epub ahead of print. PMID: 36864290; PMCID: PMC9980873.
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