导语
近些年，心血管疾病（CVD）死亡率在发达地区有所下降，但在全球尤其是亚洲发展中国家其不良事件发生率和死亡率仍居高不下。在我国，心脑血管疾病的发生率和死亡率仍呈上升趋势，尤其冠心病患者心血管风险不容忽视。
COMPASS研究是中国深度参与到国际多中心医学科研协作的一项大型临床试验。基于该研究令人瞩目的结果，2019 ESC CCS指南和2020 ESC NSTE-ACS指南均推荐利伐沙班+阿司匹林的双通道治疗为慢性冠心病患者长期二级预防的抗栓新方案。
重庆医科大学附属第一医院罗素新教授在心血管领域耕耘多年，具有丰富的临床经验，今天为我们带来“双通道新时代——抗凝在动脉血栓领域的探索”。
一
冠心病的疾病负担及尚未解决的临床需求
所有高收入和部分中等收入国家的年龄标化CVD死亡率在1990年至2015年期间出现下降，但是全球范围来看，发展中国家CVD患病率、死亡率仍呈上升趋势。
最新《中国心血管病报告》：中国CVD患病率及死亡率仍处上升阶段。推算CVD现患人数2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，肺源性心脏病500万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.45亿。CVD死亡占居民疾病死亡构成40%以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病。
抗栓是冠心病综合管理血管保护重要部分。血管保护需要全方位措施，包括健康生活方式以及药物治疗等。
DAPT：双联抗血小板治疗；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；BB：β受体阻滞剂；MRA：磁共振显像血管造影
药物治疗的目标：①延缓症状，改善缺血；②预防心肌梗死和死亡等心血管事件，改善预后。
2018年《Lancet》报道的COMPASS研究显示，即使充分管理危险因素和使用阿司匹林进行抗栓，慢性冠心病患者平均随访1.95年MACE发生率仍高达6%。
REACH注册研究：符合COMPASS研究入选标准的个数与缺血和出血风险的相关性
COMPASS的入选标准：年龄>65岁；吸烟；糖尿病；肾功能不全；心衰；无症状性颈动脉狭窄>70%；PAD；既往缺血性卒中。
结果显示真实世界中，慢性动脉粥样硬化血管疾病的患者临床合并症越多，缺血事件的发生率更高。
双联抗血小板的强化抗栓探索仍遗留未解决的临床问题。回顾对于高出血倾向患者的三项研究，给予高风险患者氯吡格雷+阿司匹林或者替格瑞洛+阿司匹林进行治疗，治疗后结果显示MACE时间有所降低，但是全因死亡方面没有获益，其中两项研究显示TIMI大出血增加了2.3倍，也就是给予双联抗血小板强化抗栓时间延长，但是死亡风险上没有获益。
综上所述，高风险患者亟需寻找新的抗栓治疗方案，改善血管保护策略。冠心病的全球及中国疾病负担仍然严峻；现有综合治疗下仍存在较高的心血管事件发生风险；强化抗血小板对事件的降低不一致，且均没有减少全因死亡。
二
循证赋能：抗凝药物在动脉血栓领域的探索
抗凝药物在冠心病二级预防中的探索远远不如抗血小板药物顺利，利伐沙班是目前唯一在动脉血栓领域全程探索成功的口服抗凝药（DOAC）。
20世纪80年代，阿司匹林成为CAD二级预防用药并持续至今。1949年华法林第一项RCT以来，大量研究验证其获益，但其在CAD二级预防中的探索却一直未能获得临床的认可。并非所有DOAC在冠心病二级预防中的探索都顺利。
COMPASS研究评估利伐沙班用于CAD或PAD患者的疗效和安全性
目的：确定利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林或阿司匹林单独用药在降低CAD或PAD患者心肌梗死、卒中及心血管死亡风险方面的疗效与安全性。
方法：
由于利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林组在疗效上表现出的压倒性优势，此研究已于2017年2月终止，比预期提前了一年。
COMPASS研究主要疗效终点：双通道抗栓显著降低MACE风险24%。
COMPASS研究安全性终点：双通道抗栓不增加致死性出血、重要器官出血及颅内出血风险。
*COMPASS研究采用经修订的ISTH大出血定义
利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林带来更多血管获益
利伐沙班+阿司匹林组能够明显降低MACE事件，不管是卒中、心肌梗死还是死亡，其带来的心脑血管获益显著。
利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林是目前唯一提示全因死亡获益的抗栓方案。
三
机制赋能：利伐沙班抑制动脉血栓的机制探索
动脉粥样硬化是一种慢性进行性疾病，可导致血栓形成和缺血。动脉血管内粥样硬化斑块形成，部分或完全阻断血流；或斑块破裂，血栓形成，导致靶器官缺血。
在血栓形成过程中有两方面因素起作用，一方面内皮损伤后血小板激活最终会导致血栓形成，另一方面，组织因子介导的凝血酶生成，作用于ACS发展的急性期到慢性期。所以，在ACS急性期采用双联抗血小板治疗，慢性期是选择抗血小板还是双通道抗栓方案，COMPASS研究可能会提供一个答案。
研究共纳入114例ACS患者，40例CCS患者（排除既往24个月内发生急性心梗的患者及PCI后肌钙蛋白升高的患者）以及50例健康成人。所有的ACS患者在确诊ACS后12个月内均接受阿司匹林+P2Y12抑制剂治疗，后转为单抗治疗（阿司匹林或P2Y12抑制剂）。而CCS患者中，其中32例接受回司匹林+P2Y12抑制剂治疗，其余8例接受阿司匹林单药治疗，所有患者均未接受抗凝治疗。
受试者在入院时或PCI术后48-72小时（基线），以及之后6个月，12个月及24个月时分别采血测量凝血酶生成相关指标，并在随访期间同时也收集患者的主要心脑血管不良事件。
结果显示：与健康成人相比，ACS与CCS患者的凝血酶峰值和速率指数持续升高，长达24个月。整个过程凝血酶都是活跃的。
双通路抑制DPI方案作用于慢性CAD中持续的凝血酶生成及血小板激活
抗血小板药物阿司匹林抑制血小板激活，从而抑制血栓形成；利伐沙班属于凝血因子Ⅹa抑制剂，既能抗血小板又有抗凝血酶的作用，最终抑制血栓形成。
2020新机制、新探索
在洗涤后的血小板中采用Xa因子进行处理，同时给予梯度浓度利伐沙班，利用透光聚光法（LTA）检测血小板的聚集程度。结果显示：缺乏凝血酶时，利伐沙班仍可显著抑制血小板聚集。
Xa因子抑制剂还可不依赖凝血酶，直接抑制PAR-1介导的血小板聚集。
临床前研究：利伐沙班可预防静脉血栓、动脉血栓形成，呈剂量依赖性。
抗凝赋能冠心病抗栓管理：2019年ESC CCS指南推荐利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林用于CCS二级预防。
2020年ESC NSTE-ACS指南推荐利伐沙班2.5mg bid+ASA用于PCl一年后的长期二级预防。
抗凝赋能冠心病抗栓管理：利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林应视为整体血管保护策略的一部分。
总结
目前在临床中，虽然已经采取很多综合治疗的措施，缺血性心脏病仍然存在较高的事件发生率和病死率，尤其对于国内医生还需要积累更多的经验。
高缺血风险冠心病患者的强化抗血小板治疗未取得一致结果，且均未降低全因死亡。
循证赋能：利伐沙班在冠脉血栓领域从急性期到慢性期均进行了成功探索。
机制赋能：利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林（DPI方案）可协同发挥抗动脉血栓作用。
2019 ESC CCS及2020 ESC NSTE-ACS指南推荐：利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林（DPI方案）应视为慢性冠心病抗栓管理新的方案，成为血管保护策略的重要部分。
转自：“医谱学术”微信公众号
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