背景：
很少有代谢产物比乙酰辅酶A (acetyl-CoA)在细胞代谢中具有更核心和更多功能的作用。乙酰辅酶A在营养物质分解代谢过程中产生，为三羧酸循环提供燃料，是脂肪酸和类异戊二烯生物合成的基本组成部分。也作为赖氨酸乙酰化反应的底物作为信号代谢物发挥作用，使蛋白质功能对乙酰辅酶A的可用性做出调节。近年来，在新的小鼠模型、体内稳定同位素示踪方法和测定乙酰辅酶A(包括在特定亚细胞区室中的乙酰辅酶A)的改进方法的推动下，我们对正常生理和癌症中的乙酰辅酶A代谢的理解取得了令人兴奋的进展。靶向乙酰辅酶A代谢酶的研究也在进展，一种靶向乙酰辅酶A合成的治疗药物已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)批准。
简介：
2023年1月19日，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肿瘤生物系的Kathryn E. Wellen教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 69.8）杂志上发表题为“Acetyl-CoA metabolism in cancer”的文章[1]。在这篇综述中，作者将对乙酰辅酶A参与的主要代谢途径的调节和与癌症的相关性进行综述。作者进一步讨论了在理解乙酰辅酶A代谢在正常组织和肿瘤中的最新进展，以及靶向这些通路的治疗潜力。最后，作者对可能影响癌症生物学的乙酰辅酶A代谢的新节点进行了评论。
主要结果：
乙酰辅酶A的细胞作用。
乙酰辅酶A不能透过细胞膜，因此乙酰辅酶A必须在其发挥作用的每个细胞腔内生成或转运到每个细胞腔内。乙酰辅酶A的主要池存在于线粒体和核-细胞质室中。尽管代谢物也可以在细胞质和细胞核之间扩散，但细胞核正在成为一个可以产生乙酰辅酶A的活性代谢区。乙酰辅酶A还可以在过氧化物酶体中生成，并且可以从细胞质运输到内质网。
线粒体乙酰辅酶A。
在线粒体中，乙酰辅酶A与草乙酸盐缩合产生柠檬酸盐后进入TCA循环，柠檬酸盐被氧化产生还原当量，最终通过电子传递链和氧化磷酸化产生ATP。乙酰辅酶A在线粒体中由多种营养来源产生(图1)。糖酵解产生的丙酮酸被线粒体丙酮酸载体(MPC)运输到线粒体基质中，在那里，丙酮酸被多酶丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)进行不可逆的氧化脱羧，产生乙酰辅酶A、NADH和CO2。线粒体乙酰辅酶A还可以通过脂肪酸β-氧化、某些氨基酸(包括支链氨基酸亮氨酸和异亮氨酸)的分解代谢、酮体(如β-羟丁酸)的分解代谢和乙酸盐的ATP依赖性合成产生。
胞质乙酰辅酶A。
细胞溶质乙酰辅酶A可用于脂类的从头生物合成，而脂类对于构建细胞膜、储存能量和生成信号代谢物(如二酰甘油和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸)至关重要。这些过程在肿瘤细胞中经常上调。它也是细胞质蛋白乙酰化和乙酰化代谢物(如UDP N-乙酰葡萄糖胺，一种对糖基化至关重要的核苷酸糖)生成所必需的。为了用于从头脂肪生成(DNL)，细胞溶质中的乙酰辅酶A被乙酰辅酶A羧化酶1 (ACC1)和ACC2(分别由ACACA和ACACB基因编码)不可逆地转化为丙二酰辅酶A。
核乙酰辅酶A。
作为一种信号代谢物，乙酰辅酶A是蛋白质赖氨酸乙酰化反应的底物。翻译后赖氨酸乙酰化发生在整个细胞的代谢酶、信号转导酶和转录因子上，但目前在癌症中最受关注的是其在核组蛋白乙酰化中的作用，而核组蛋白乙酰化对乙酰辅酶A的有效性高度敏感(图1)。乙酰辅酶A可以通过核孔扩散进入细胞核。然而，越来越多的证据提示，乙酰辅酶A也直接在细胞核内产生(图1)。事实上，主要在细胞质内的ACLY也存在于细胞核中，研究表明ACLY可促进DNA双链断裂位点附近的组蛋白乙酰化，从而实现BRCA1的募集和断裂修复，如果ACLY通过标记核输出信号而局限于细胞质，则上述作用将丧失。
图1：区室化乙酰辅酶A产生途径
癌症中的乙酰辅酶A酶的调节。
乙酰辅酶A的产生和使用是通过代谢酶在转录水平和翻译后水平的调节来动态控制的。大量数据表明，产生和使用乙酰辅酶A的酶的丰度和活性受到致癌信号机制、转录调节和肿瘤微环境应激的影响，从而促进肿瘤生长(图2)。
转录因子对乙酰辅酶A代谢酶的调节。
编码ACLY、ACSS2、ACC1和ACC2的基因通常与其他脂肪生成基因一起受到固醇调节元件结合蛋白(SREBP)转录因子的共同调控。SREBP通常由固醇耗竭激活，并且在癌症中也被AKT-mTOR复合体1信号通路激活，以响应致癌和生长因子信号通路(图2)。在MYC驱动的癌症中，SREBP转录因子还可以与MYC合作，激活脂肪生成基因的表达，促进对DNL44的依赖。此外，肿瘤微环境因素如缺氧和低pH均被证实可驱动srebp2依赖的ACSS2表达上调和乙酸依赖的DNL。
翻译后修饰对乙酰辅酶A酶的调节。
翻译后修饰根据各种线索(包括致癌信号通路)动态调节乙酰辅酶A代谢酶(图2)。ACLY有几个被描述的磷酸化位点，其中位于该酶紊乱环内的S455是研究最多的。S455可被AKT、蛋白激酶A (PKA)和支链酮酸脱氢酶激酶(BCKDK)磷酸化，提示其是代谢调节的关键节点。虽然之前的一些研究发现，S455磷酸化后ACLY的动力学参数几乎没有变化，但已有报道表明S455磷酸化可以增强酶的活性。
图2：乙酰辅酶A代谢酶的调节
肿瘤发生中的乙酰辅酶A途径。
乙酰辅酶A代谢的改变可通过多种途径促进肿瘤的发生，包括甲羟戊酸途径、DNL和蛋白质乙酰化。在这里，作者讨论了每种通路在癌症中的重要性的证据，以及乙酰辅酶A代谢失调如何加强或支持通路活性的提高。
脂质，固醇和类异戊二烯的合成。
大量临床前证据表明甲羟戊酸途径是依赖该途径的癌症的易感性。特定的癌症遗传改变已被证明可促进甲羟戊酸途径依赖，包括HCC中的TP53缺失，乳腺癌中的TP53突变和多发性骨髓瘤中的t(4;14)染色体易位。甲羟戊酸途径中间产物HMG-CoA的合成对细胞质乙酰辅酶a的产生极其敏感，并且靶向乙酰辅酶A代谢的抗癌作用可能在某些情况下通过甲羟戊酸途径介导。例如，在krasg12d驱动的小鼠胰腺癌模型中，胰腺中Acly的缺失阻碍了肿瘤的形成。
蛋白质乙酰化作用。
使用乙酰辅酶A作为组蛋白和其他蛋白质乙酰化的底物正在成为肿瘤发生的一个重要因素。致癌性代谢重编程和外源性线索(如生长因子、脂肪因子和微环境刺激)可通过影响代谢酶的表达或活性来增加乙酰辅酶A的利用，而几项研究已发现乙酰辅酶A利用的变化与基因表达的调节相关。一个关键问题是如何通过改变乙酰辅酶A的可用性来实现对特定基因的调节，涉及两种主要机制:转录因子的调节(例如通过乙酰化)和细胞核内乙酰辅酶A生成的区室化，以调节特定基因组位点的组蛋白乙酰化。
图3：乙酰辅酶A途径具有铁死亡保护作用
TME细胞中的乙酰辅酶A。
乙酰辅酶A代谢在TME细胞中的作用已经开始被阐明，并且在任何以乙酰辅酶A代谢酶为靶点的策略中都将是重要的考虑因素。因此，本节讨论了巨噬细胞和T细胞中乙酰辅酶A生物学中的新概念，它们是TME的关键组成部分。
巨噬细胞的乙酰辅酶A代谢。
TME中的巨噬细胞又称肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，可根据外源性刺激表现出不同的表型，从而促进或抑制肿瘤的生长。虽然现在认为TAM表型是复杂的，并不能完全用传统的M1和M2巨噬细胞表型描述，但M2样巨噬细胞极化通常与免疫抑制相关，在肿瘤生长的小鼠模型中，暴露于M2极化刺激的骨髓源性巨噬细胞与Lewis肺癌细胞共注射，野生型骨髓源性巨噬细胞促进肿瘤生长，而ACLY缺陷的骨髓源性巨噬细胞没有促进肿瘤生长。
T细胞中的乙酰辅酶A代谢。
大量证据表明，乙酰辅酶A代谢在T细胞生物学中起着至关重要的作用。T细胞的活化会增加其葡萄糖的使用，这一过程是通过调节细胞因子干扰素-γ (IFNγ)的转录来增加其产生的必要过程，IFNγ的产生与组蛋白乙酰化增加相关，也与IFNγ的翻译相关(图4)。这在微环境中建立了T细胞和肿瘤细胞对葡萄糖的竞争，这可能会限制T细胞的功能(尽管这一观点最近受到了使用18F氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像示踪剂的体内研究的挑战，这些研究表明葡萄糖优先被CD45+免疫细胞摄取，而不是癌细胞)。乙酰辅酶A是T细胞中葡萄糖依赖性基因调控的关键介质，醋酸盐可以通过ACSS2依赖的方式恢复体外葡萄糖限制对T细胞IFNγ产生的抑制。与此同时，IL-12刺激可促进暴露于肿瘤条件培养基的T细胞产生乙酰辅酶A和IFNγ，并且在过继转移到荷瘤小鼠的情况下，用IL-12或高浓度丙酮酸盐处理CD8+ T细胞可以ACLY依赖的方式增加这些细胞的抗肿瘤活性。
图4：组蛋白乙酰化的代谢调控影响肿瘤细胞和非恶性细胞的表型
结论和展望：
乙酰辅酶A的代谢是几十年来的一个具有治疗意义课题，但它的奥秘仍在被揭示。正如作者在这篇综述中所讨论的，乙酰辅酶A的产生和利用取决于各种因素，包括营养素的可用性，代谢物信号、激素和生长因子信号以及细胞类型。现有证据表明，乙酰辅酶A代谢酶的抑制效果取决于这些因素，而我们目前对营养与乙酰辅酶A途径抑制剂如何最佳结合的了解有限。此外，乙酰辅酶a代谢酶相互代偿的背景尚不明确。进一步确定支持肿瘤生长和潜在补偿机制的乙酰辅酶A的关键命运，并使用遗传或化学筛选方法识别合成的致死相互作用，将有助于发现新的可靶向的弱点。最后，乙酰辅酶A代谢在非恶性细胞类型(包括TME细胞和调节全身代谢的细胞)中的作用需要继续研究，以更好地了解它们如何影响肿瘤生长。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-022-00543-5
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