Sig Tran Tar The: 重磅研究！肉豆蔻酸化是一种潜在的肝癌生物标志物和治疗靶点

导读

肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一。目前迫切需要确定肝细胞癌进展的潜在机制和探索新的治疗药物。在本研究中，研究者选择了一个由419个FDA批准的药物组成的化合物文库来筛选潜在的抗癌药物。一系列的功能测试表明，地洛他定是一种抗过敏药物，可以抑制肝癌细胞系、细胞来源的异种移植(CDX)、患者来源的有机化合物(PDO)和患者来源的异种移植(PDX)模型的增殖。通过药物亲和反应靶点稳定性(DARTS)和表面等离子体共振(SPR)分析，确定N-肉豆蔻酰转移酶1(NMT1)为地洛他定的靶蛋白。在体外和体内，NMT1表达上调促进了肿瘤的生长，而NMT1基因敲除则抑制了肿瘤的生长。代谢标记和质谱分析表明，粘蛋白样蛋白3(VILIP3)是N-肉豆蔻酰化修饰中NMT1的新底物，NMT1或VILIP3的高表达与肝癌的分期和预后有关。在机制上，地洛他定与NMT1ASN246结合并抑制其酶活性，破坏NMT1介导的VILIP3蛋白的肉豆蔻基化和随后的NFκB/Bcl2信号转导。综上所述，本研究表明地洛他定可能是一种新型的抗癌药物，NMT1介导的肉豆蔻酸化有助于肝癌的进展，是一种潜在的肝癌生物标志物和治疗靶点。

论文ID

题目：Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression

译名：阻断NMT1酶活性抑制VILIP3蛋白N-肉豆蔻酰化抑制肝癌进展

期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy                                       

IF：38.104

发表时间：2023.1.11

通讯作者单位: 暨南大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01248-9

主要内容

肝细胞癌是最常见的肝癌类型，预后差，是全球第四大癌症相关死亡原因。虽然手术切除和移植是治疗早期肝细胞癌的方法，但大多数患者在晚期才被诊断出来。索拉非尼和伦瓦替尼是治疗肝癌的一线药物，美国食品药品监督管理局(FDA)于2017年批准雷戈拉非尼用于治疗对索拉非尼耐药的肝癌患者。尽管近几十年来化疗有所改善，但患者存活率低是当前癌症治疗的主要问题。虽然索拉非尼和瑞格拉非尼的发展，但由于耐药和肿瘤复发，肝癌的总体存活率仍然很低。因此，迫切需要寻找抗肿瘤、低毒的潜在治疗药物。

肉豆蔻酸化是指肉豆蔻酸与蛋白质N-末端的甘氨酸残基的共价结合。据报道，细胞中近2%的蛋白质发生N-肉豆蔻酸化，这会影响蛋白质的相互作用和稳定性。蛋白质肉豆蔻酸化的失调与多种癌症密切相关。据报道，抑制Src蛋白的肉豆蔻酸化修饰可以阻断其激酶活性，从而抑制前列腺癌的进展。作为一种重要的酶，NMT1可以识别和催化N端带有GxxxS序列的蛋白质的肉豆蔻酰化反应。然而，对NMT1催化底物蛋白的研究还很有限。在本研究中，结合点击化学和质谱学方法，我们鉴定了VILIP3为NMT1的一个新的底物蛋白。VILIP3在癌症中的生物学作用存在争议。本研究首次证明VILIP3蛋白是NMT1的一种新的催化底物蛋白，并且VILIP3的肉豆蔻酰化影响其激活NF-κB/Bcl2调控轴的稳定性。VILIP3在肝癌患者中的过度表达与患者的生存不良有关，更重要的是，VILIP3的表达下调可抑制细胞的增殖和运动，提示VILIP3可能是一种有用的肝细胞癌的生物标志物和治疗靶点。

地洛他定在体内外均能显著抑制肝癌细胞的增殖和生长

越来越多的证据表明，NMT1在多种肿瘤中都有高表达，NMT1的高表达与癌症患者预后不良密切相关。例如，据报道，NMT1通过内质网(ER)应激途径抑制自噬，从而促进乳腺癌的进展。然而，NMT1在肝细胞癌中的作用尚不清楚，其在肝细胞癌发生发展中的分子机制尚未阐明。在这里，得失实验和一系列的体外和体内分析表明，NMT1的过表达通过下游底物的肉豆蔻酸化和关键信号通路的激活而促进肝癌的进展。IHC分析表明，NMT1在肝细胞癌中表达上调，且与预后不良有关。NMT1在肝癌患者中的表达与索拉非尼的敏感性之间的相关性，以及NMT1是否可以作为治疗肝癌的靶点值得进一步研究。

地洛雷他定靶向NMT1蛋白，NMT1蛋白促进肝细胞癌进展

药物再利用作为一种药物开发策略，具有缩短药物开发时间、降低药物失败风险和降低药物开发成本等无可比拟的优势。有许多成功的药物再利用的例子，如沙利度胺和双硫仑。地洛他定是一种口服活性的H1受体拮抗剂，经常用于治疗过敏。一些H2抗组胺药物已显示出在癌症治疗中的前景，但现代H1抗组胺药物在这方面的作用尚未得到广泛研究。据报道，第三代抗组胺药物地洛他定在中枢神经系统中引起的不良反应比第一代和第二代抗组胺药物少。本研究通过SPR分析和分子对接模拟证实了NMT1蛋白与地氯雷他定的直接结合，并确定NMT1中的Asn-246在NMT1与地氯雷他定的结合中起关键作用。我们首次发现地洛他定能抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，在动物模型中，地洛他定显著增加肝癌细胞的凋亡率，减少肿瘤移植瘤的体积。我们的结果表明地洛他定通过抑制NMT1的酶活性来抑制肝癌的进展。地氯雷他定的抗癌作用可能与其他因素有关，其作用机制有待进一步研究。更重要的是，PDO和PDX模型的临床前研究进一步证实了地洛他定在抑制肝癌进展中的抗癌作用。评价地洛他定在自发性肿瘤模型和免疫活性小鼠模型中的生物活性，可进一步支持地洛他定作为抗癌药物在临床上的发展。

概述地洛他定如何抑制NMT1酶活性和肿瘤形成的示意图

总结

化疗耐药会导致肝细胞癌的复发和不良的临床预后。两种或两种以上作用机制不同的化合物联合治疗是提高化疗成功率的一种替代方法。我们目前的研究表明，地氯雷他定可以使肝癌细胞对传统化疗药物敏感。综上所述，我们证明了NMT1通过增强VILIP3蛋白的肉豆蔻酸化和稳定性来促进肝癌的发生。地洛他定直接与NMT1结合，通过抑制NMT1的酶活性和随后的VILIP3/NFκB/Bcl2信号通路来抑制肝癌的进展。这些发现不仅突出了NMT1作为肝细胞癌预后生物标志物和治疗靶点的潜力，而且也支持地氯雷他定在癌症治疗中的使用。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01248-9

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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